圣保罗研究所痴呆症神经生物学小组领导的研究人员发现，超过95%的65岁以上拥有两个APOE4基因拷贝的个体(APOE4纯合子)表现出阿尔茨海默病(AD)的生物学特征大脑病理学或脑脊液和PET扫描中疾病的生物标志物。在SantPau研究所神经疾病、神经科学和心理健康研究领域主任以及同一家医院神经科服务记忆部门的JuanFortea医学博士、哲学博士的带领下，研究人员分析了来自西班牙队列的数据以及一个由10,000多名患者组成的美国队列，以及来自2,000多个大脑的样本。

阿尔茨海默病类型已确定涉及2%人口携带的基因变异

研究结果还表明，APOE4纯合子的个体比APOE基因其他变体的个体更早患阿尔茨海默病。研究小组得出结论，结果表明，APOE4的两个拷贝可能代表阿尔茨海默氏病的一种新遗传形式，并且可能是全世界最常见的孟德尔疾病之一。

Fortea说：“这些数据代表了对该疾病的重新概念化，或者说APOE4基因纯合意味着什么。该基因已为人所知30多年，并且已知它与患阿尔茨海默病的较高风险有关。但现在我们知道，几乎所有携带这种重复基因的人都会患上阿尔茨海默病。这很重要，因为他们占人口的2%到3%。”

Fortea及其同事在《自然》杂志上发表了一篇题为“APOE4纯合子代表阿尔茨海默氏病的一种独特遗传形式”的论文，其中作者指出，“总而言之，我们的研究提供了令人信服的证据，表明APOE4纯合子代表了一种AD是一种独特的、由基因决定的形式，这对公共卫生、携带者的遗传咨询和未来的研究方向具有重要意义。”

研究小组解释说，AD是一种遗传复杂的疾病，其发病机制涉及罕见和常见的遗传变异。众所周知，APP、PSEN1和PSEN2三个基因的突变与常染色体显性阿尔茨海默病(ADAD)的发展有关，这是一种早发性疾病，被认为是遗传性的，可从40岁开始出现年。相比之下，他们指出，“……数十种其他基因的变异与罹患更常见的散发性(迟发性)疾病的风险增加有关。”在这些基因中，APOE被认为是晚发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因素。研究人员继续说道：“APOE4纯合子的终生罹患AD痴呆的风险在85岁时可达60%，与杂合子或非携带者相比显着增加。”

在他们的研究中，该团队旨在评估APOE4纯合子人群的临床、病理和生物标志物变化“……检验这样的假设，即它们可以被视为另一种形式的基因决定的痴呆症，实际上构成了最常见的孟德尔痴呆症之一”疾病，”他们写道。

为此，研究人员评估了APOE4纯合子的临床、病理和生物标志物变化，以确定他们患阿尔茨海默病的风险。他们使用了3,297名脑捐献者的数据，包括来自美国国家阿尔茨海默病协调中心(NACC)的273名APOE4纯合子样本，并收集了来自欧洲和美国5个大型多中心队列的10,000多名个体的临床和生物标志物数据，其中包括519名APOE4纯合子多个国家，其中包括帕斯夸尔·马拉格尔基金会，研究了具有阿尔茨海默病生物标志物的受试者。

他们的结果表明，与携带APOE3基因的个体相比，几乎所有APOE4纯合子在55岁时都表现出阿尔茨海默病病理，并且具有更高水平的疾病相关生物标志物。65岁时，超过95%的APOE4纯合子的脑脊液(CSF)中淀粉样蛋白水平异常，这是阿尔茨海默病的一个关键早期病理特征，其中75%的淀粉样蛋白扫描呈阳性。研究小组表示：“我们的工作表明，APOE4纯合子满足基因决定的AD的三个主要特征，即接近完全外显率、症状发作的可预测性以及生物标志物和临床变化的可预测序列。”

根据他们的结果，作者提出，APOE4基因不仅像之前认为的那样是阿尔茨海默病的危险因素，而且还可能代表该疾病的一种独特的遗传形式。

“这种对这种疾病的重新概念类似于我们从圣保罗唐氏综合症中提出的建议，几年前唐氏综合症还不被认为是一种由基因决定的阿尔茨海默病，”福尔蒂亚补充道。作者进一步指出，“对基因决定的AD进行重新概念化，包括APOE4纯合子和唐氏综合症等疾病，需要重新评估既定信念……鉴于APOE4纯合子的发病率约为2%(存在种族和地理差异)，他们会事实上构成了最常见的孟德尔疾病之一。这将对人群中APOE筛查的咨询和建议以及认知障碍患者的研究产生影响。”

作者指出，他们的发现可能有助于未来针对这一特定患者群体制定个体化预防策略、临床试验和针对性治疗方法。共同作者、圣保罗研究所痴呆症神经生物学小组的医学博士、哲学博士、同一家医院的神经病学服务主任AlbertoLleó评论道：“数据清楚地表明，拥有两个APOE4基因拷贝不仅会增加风险，而且还预测了阿尔茨海默氏症的发病，这增强了对特定预防策略的需求。”通讯作者VíctorMontal博士在SantPau期间积极参与了这项研究，现在在巴塞罗那超级计算中心研究APOE基因的分子结构，他补充说：“研究结果强调了从早期监测APOE4纯合子的重要性。采取预防性干预措施的年龄。”

研究小组承认他们的研究存在局限性，并指出所有参与者都来自美国或欧洲，并且主要是白人。然而，他们指出，APOE4频率和种族风险缓解存在地域差异，“……APOE4给黑人带来的风险低于白人。”他们指出，未来的研究“……必须优先考虑纳入不同的人群，以阐明APOE4对AD风险的全面影响，确保遗传见解转化为对所有种族的益处。”

在相关的新闻与观点中，来自格莱斯顿研究所的QinXu博士、ZheruiLiang博士和YadongHuang博士表示，将APOE4纯合性重新定义为阿尔茨海默病的一种遗传形式将对阿尔茨海默病的诊断产生重大影响，研究和治疗开发。“这个新定义将APOE4确定为阿尔茨海默病的致病因素，而不是危险因素，强调需要了解APOE4如何启动和驱动阿尔茨海默病的发病机制。”

他们指出，将APOE4纯合性重新定义为AD的一种遗传形式，强调了直接针对APOE4的靶向药物开发的迫切需要。“这项研究的结果应该会促使药物开发商优先考虑APOE4作为治疗靶点。”《新闻与观点》的作者评论说，新报道的研究还“为探索基于CRISPR的基因疗法和基于人类诱导多能干细胞的细胞替代疗法奠定了坚实的遗传基础，这些疗法专门针对APOE4纯合性阿尔茨海默病患者。”

他们进一步指出，虽然迄今为止，APOE4纯合子在临床试验中尚未被视为单独的治疗组，但新发现表明APOE4状态应成为试验设计、患者招募和数据分析中的重要参数，其中APOE4纯合子和杂合子明显分开。“这种方法可以提高治疗效果，并有助于更有效地针对基因定义的患者群体制定治疗干预措施。”