鉴定出导致严重面部缺陷的基因

Goldenhar综合征是一种罕见的先天性疾病，影响胎儿早期发育。这种综合征包括不同严重程度的畸形，影响面部的不同部位。其原因和传播方式仍知之甚少。

由日内瓦大学(UNIGE)和中国北京航空航天大学领导的一项国际合作发现，负责耳朵发育的FOXI3基因的致病变异导致了这种发育障碍的一种形式。当涉及这种特定基因时，科学家们还能够确定疾病的传播方式。这些结果已发表在NatureCommunications上。

1952年，眼科医生MauriceGoldenhar(1924-2001)在日内瓦大学(UNIGE)首次描述了Goldenhar综合征或眼-耳-椎骨发育不良，是一种罕见的先天性疾病，具有面部不对称、听觉和眼部系统畸形，以及脊柱异常，有时与智力低下有关。它的表现和严重程度因人而异，据认为每3,500到5,600个新生儿中就有一个受到影响。

这种综合征是由胎儿发育过程中出现的突变引起的。这些突变是自发发生的还是存在遗传形式的疾病?传播方式和所涉及的分子机制仍然知之甚少。最近由UNIGE和中国北京航空航天大学的联合团队领导的一项国际研究工作正在为了解这种疾病提供新的元素。科学家们已经确定了一种基因——FOXI3——其致病变异与一种形式的疾病有关。

构建耳朵的基因

“FOXI3与耳朵的发育密切相关。它是一个建筑师基因：它产生一种充当转录因子的蛋白质。换句话说，它控制其他基因的表达以开始耳朵的构建，”解释说StylianosAntonarakis，UNIGE医学院名誉教授，该研究的共同最后作者。

为了确定FOXI3的作用，科学家们使用了一个高度血缘关系的巴基斯坦家庭的遗传图谱，该家庭参与了一个更大的罕见病研究项目。在这个家庭中，有两个兄弟患有该综合征，但他们的父母和其他四个兄弟姐妹都没有。两名患者的FOXI3基因的两个拷贝都有致病性突变，而该家族的其他几个没有Goldenhar综合征的成员只有一个基因拷贝有突变。

StylianosAntonarakis解释说：“第一次分析使我们能够确认FOXI3基因的两个拷贝中的致病性突变，每个拷贝都遗传自父母，对于某种形式的疾病的发展是必要的。”这称为常染色体隐性遗传。

负责一种形式的疾病

为了查明FOXI3的致病变异及其常染色体隐性遗传是否系统地参与，研究人员还分析了欧洲和中国670名无关患者的遗传图谱。

“在21名患者中鉴定出FOXI3基因的18种致病变异。因此，FOXI3只是可导致疾病的基因之一，恰恰是我们在巴基斯坦患者中观察到的特定形式，”北京航空航天大学研究员KeMao解释说，该研究的共同第一作者是UNIGE医学院遗传医学与发展系高级研究员ChristelleBorel和同一系的高级研究和教学助理兼眼睛遗传学研究组组长MuhammadAnsar在Jules-Gonin眼科医院。

另一个让研究人员感到困惑的发现是，在许多其他情况下，遗传模式似乎是常染色体显性遗传。在这种情况下，只有两个基因拷贝中的一个需要携带突变才能发生疾病。通过仔细研究FOXI3基因周围的基因组，科学家们解开了这个谜团。FOXI3基因的一个拷贝存在一种功能性且频繁但特异的变异，与FOXI3基因另一拷贝的严重突变相结合，也会导致该病症。

“我们还创建了FOXI3基因突变的小鼠模型，以验证在人类家庭中获得的结果。这些小鼠表现出与人类特征相当的面部畸形，”该研究的共同主要作者、北京航空航天大学张永彪教授补充道。

这些结果为理解该综合征提供了关键要素，并将部分解释该疾病的广泛异质性。它们还为研究可能与疾病有关的其他基因铺平了道路，也为研究面部某些部位的健康发育铺平了道路，其机制仍知之甚少。