长期接触农药后与帕金森病相关的基因变异

数十年的研究已将农药接触与帕金森病(PD)风险联系起来，研究人员试图了解为什么一些接触农药较多的人会患上这种疾病，而另一些人则不会。加州大学洛杉矶分校(UCLA)科学家的一项研究发现，某些罕见的基因变异可能有助于解释农药接触与帕金森病风险之间的关系。研究小组分析了数百名长期接触通常用于棉花作物的杀虫剂的帕金森病患者的基因数据，并与那些更典型地接触环境杀虫剂的帕金森病患者进行了比较。他们的分析确定了26个基因中的36个变异与农药接触与PD相关。大多数变异是在与溶酶体功能相关的基因中发现的。

神经病学和人类遗传学教授布伦特·福格尔(BrentFogel)博士表示，虽然农药与已确定的遗传变异表达之间的具体相互作用需要进一步研究，但结果表明，对于具有相关变异的人来说，长期接触农药研究中评估的棉花杀虫剂可能会导致有毒化合物的积累，因为细胞分解受损蛋白质和细胞器的能力发生改变(这一过程称为自噬)，从而导致帕金森病。

Fogel是该团队在《npj帕金森氏病》上发表的论文的通讯作者，该论文的标题是“溶酶体基因在高强度农药使用的农业附近导致帕金森氏病”。研究小组在论文中得出结论：“……这项研究支持与溶酶体功能相关的基因与环境中农药暴露在帕金森病发生和进展过程中的关系。”

“帕金森病是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病，”作者写道。“虽然散发性帕金森病的病因肯定是多因素的，包括遗传和环境因素，但广泛的遗传学研究发现了几种可导致家族性帕金森病的基因突变或多态性可改变风险，并为我们提供了一些有价值的见解该病的发病机制。”然而，他们指出，仅靠遗传学只能解释少数病例，并不能解释帕金森病发病率的增加。

他们表示，流行病学研究早已表明农药接触是帕金森病的危险因素。为了更好地了解与农药接触相关的影响帕金森病风险的遗传因素，研究小组对参加帕金森病、环境和基因(PEG)研究的757名帕金森病患者进行了详细记录。

研究小组分析了近800名中央山谷(加利福尼亚州)患有帕金森病的居民的遗传数据，其中许多人在患上这种疾病之前至少十年内长期接触用于棉花作物的10种农药。有些患者早在1974年就已经接触过这种病毒。科学家们解释说：“几十年来，我们一直对这个患者群体进行跟踪，详细记录环境和临床数据，包括接触农用农药的情况。”“由于农业杀虫剂通常不会单独使用，而是组合使用，因此我们重点关注接触过一组杀虫剂的个人，这些杀虫剂通常在同一生长季节内同时应用于棉花和相关作物。”

研究人员检查了研究参与者的基因组成，以发现与溶酶体功能相关的基因的罕见变异，溶酶体是分解废物和碎片的细胞区室，人们认为溶酶体可能与帕金森病的发展有关。他们寻找与一般人群的代表性样本相比，大量接触农药的患者的变异富集情况。他们的分析重点关注与PD风险和/或溶酶体功能相关的85个基因。

研究人员进一步解释说：“这项研究的目的是评估已知参与溶酶体功能的基因的外显子变异是否在接触过这种棉花簇农药的帕金森病患者中丰富。”为了确定那些具有最大潜在影响的变异，他们研究了疾病进展，并确定了疾病进展最严重的患者的遗传变异。他们表示：“为了确定与农药暴露背景下的疾病最相关的遗传变异，对于每个变异，我们检查了整个队列中农药暴露的程度和疾病进展的严重程度。”

研究小组发现，这些基因的变异在患有更严重的帕金森病且接触农药的程度更高的患者中更为丰富。在26个基因的36个优先富集的遗传外显子变异中，发现26个(72%)与溶酶体功能相关。已发现的遗传变异似乎对蛋白质功能有害，这表明溶酶体活性的破坏可能与农药接触联合导致帕金森病的发生。

先前的研究表明，自噬的改变会导致α突触核蛋白的积聚，而α突触核蛋白在大脑和神经元中含量丰富。随着蛋白质的积累，它会形成称为路易体的团块，这是帕金森病的病理标志。溶酶体是含有水解酶的细胞内细胞器，对于降解蛋白质(包括聚集的α突触核蛋白)至关重要。研究人员表示：“多种证据表明帕金森病中自噬-溶酶体途径受损。”“动物模型和患者死后脑样本表明，PD中溶酶体和溶酶体相关蛋白(例如LAMP1)水平较低，并且自噬体积累。”

福格尔说，新报告的研究结果支持这样的假设：遗传易感性来自与溶酶体功能相关的基因的微小变化。“在日常生活中，这些变体并没有产生太大的影响。但在适当的压力下，例如接触某些杀虫剂，它们可能会失败，随着时间的推移，这可能会导致帕金森病的发展。这就是所谓的基因-环境相互作用。”作者补充说，“在农药暴露的情况下，已识别的变异在调节帕金森病风险和疾病进展方面的具体作用尚不清楚，但可以合理地假设它可能涉及蛋白质功能损害和特定溶酶体途径的破坏。”

这些发现建立在加州大学洛杉矶分校健康中心的研究人员和合著者JeffBronstein医学博士、哲学博士和BeateRitz医学博士、哲学博士数十年的研究基础上，研究了中央谷地区农药暴露与帕金森病风险之间的关联。该研究的共同主要作者、加州大学洛杉矶分校神经病学助理教授KimberlyPaul博士表示，帕金森病是世界上增长最快的神经退行性疾病。保罗说，虽然考虑到美国人口老龄化，预计新发患者数量将会增加，但新发帕金森病患者的比例已经超过了仅因老龄化而预期的比例。

保罗说，新报告的研究结果提出了一个问题：是否存在其他遗传变异可能会改变该人群对帕金森病的易感性，包括受不同类型农药影响的其他生物途径。保罗补充说：“这些患者在某种程度上很容易受到影响，如果我们能弄清楚他们为什么容易受到影响，也许我们可以针对这些途径采取行动。”

福格尔补充说：“许多常见疾病的数据表明环境影响会影响这些疾病的发展，但我们还没有一个好的方法来衡量这种影响或确定谁特别有风险。这是朝这个方向迈出的一步。”

注意到他们研究的局限性，研究小组得出结论：“对这些基因和变异体与环境暴露的进一步研究可以帮助通过基因-环境相互作用识别帕金森病的新机制，并最终找到更好的方法来预防暴露个体患帕金森病。”杀虫剂或改进的疾病治疗方法。”