新见解可以促进罕见眼癌的免疫治疗

葡萄膜黑色素瘤，有时称为眼部黑色素瘤，是一种影响葡萄膜的癌症，葡萄膜是眼睛的中间层，含有血管、色素细胞(黑色素细胞)，并向视网膜提供营养和氧气。大多数葡萄膜黑色素瘤在首次诊断时仍仅位于眼内。癌症已经扩散到眼睛之外的情况很少见。但不幸的是，大约一半的患者的黑色素瘤会在治疗后的某个时候复发。现在，匹兹堡大学的新研究解释了为什么转移性葡萄膜黑色素瘤对传统免疫疗法具有抵抗力，并表明过继疗法如何成功治疗这种罕见的侵袭性癌症。

“人们普遍认为葡萄膜黑色素瘤是一种‘冷’癌，这意味着T细胞无法进入这些肿瘤，”皮特大学外科副教授兼实体瘤细胞治疗项目主任、医学博士UdaiKammula说。UPMC希尔曼癌症中心。“我们发现，T细胞实际上正在浸润转移瘤，并且正在被激活，但它们只是处于休眠状态，因为肿瘤中的某些东西正在抑制它们。过继疗法使我们能够将这些细胞从抑制性肿瘤微环境中拯救出来，并成功治疗一些患者。”

当发生转移时，这种癌症非常难以治疗，患者的预后几乎总是严峻的。

“影响皮肤的皮肤黑色素瘤是免疫疗法的典范。它对免疫检查点抑制剂药物的反应非常好，”Kammula说。“这些传统的免疫疗法都不适用于葡萄膜黑色素瘤，但直到现在我们还不知道原因。”

在之前的一项研究中，Kammula和他的团队使用过继疗法通过手术从19名葡萄膜黑色素瘤患者身上提取转移性肿瘤，并在实验室中从这些肿瘤中培养T细胞。当他们回输这些细胞时，35%的患者的癌症部分或完全消退，这证明了葡萄膜黑色素瘤中没有发现称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的抗癌细胞的假设。然而，为什么免疫检查点抑制剂对治疗这种疾病无效仍然是个谜。

Kammula看到了一个利用他和他的团队在过去十年中构建的独特资源来回答这个问题的机会：已知最大的葡萄膜黑色素瘤样本、相应组织和临床信息存储库。

当研究人员分析了84名患者的100个转移瘤时，他们发现其中一半以上的肿瘤充满了T细胞。接下来，他们进行了单细胞RNA测序，以测量来自6个转移瘤的近100,000个细胞的基因表达。他们发现其中一些肿瘤中的TIL被激活并能够攻击培养皿中的肿瘤细胞，但它们并没有在肿瘤中增殖到大量。

“我们发现来自转移性葡萄膜黑色素瘤的TIL有可能攻击肿瘤，但肿瘤微环境中的某些东西正在关闭它们，因此它们处于休眠或静止状态，”Kammula解释道。“通过将这些细胞从抑制环境中释放出来并在实验室中培养它们，当我们将它们输回患者体内时，我们可以恢复它们的抗肿瘤能力。”

为了预测哪些患者会做出反应，哪些不会做出反应，Kammula和主要作者、实验室博士后研究员ShravanLeonard-Murali博士开发了一种名为葡萄膜黑色素瘤免疫原性评分(UMIS)的临床工具，这是一种整体衡量指标肿瘤反映了肿瘤细胞、免疫细胞和形成肿瘤微环境的其他细胞表达的2000多个基因的活性。100个转移瘤的UMIS范围为0.114至0.347，值越高表明肿瘤具有更有效的TIL。

Kammula目前正在皮特大学正在进行的一项TIL治疗临床试验中对转移性葡萄膜黑色素瘤患者的评分进行前瞻性评估。

他和他的团队还利用他们所学到的知识来对抗胰腺癌等其他难以治疗的肿瘤，他们正在开发一种泛癌版本的UMIS，可以预测患有任何类型癌症的患者的病情如何可能对过继治疗有反应。