非抗生素的药物也可以杀死细菌

1928年抗生素的发现永远改变了人类历史。肺炎、肺结核和败血症等传染病广泛传播且致命，直到青霉素使这些疾病变得可以治疗。曾经具有高感染风险的外科手术变得更安全、更常规。抗生素标志着科学的胜利时刻，它改变了医疗实践并拯救了无数生命。

但抗生素有一个固有的警告：过度使用时，细菌会对这些药物产生耐药性。世界卫生组织估计，这些超级细菌在2019年导致全球127万人死亡，并可能在未来几年对全球公共卫生构成日益严重的威胁。

新发现正在帮助科学家以创新的方式应对这一挑战。研究发现，近四分之一通常不作为抗生素处方的药物，例如用于治疗癌症、糖尿病和抑郁症的药物，可以在通常为人们开出的剂量下杀死细菌。

了解某些药物对细菌有毒的机制可能对医学产生深远的影响。如果非抗生素药物以与标准抗生素不同的方式针对细菌，它们可以作为开发新抗生素的先导。但如果非抗生素以与已知抗生素类似的方式杀死细菌，那么长期使用它们(例如在治疗慢性疾病时)可能会无意中促进抗生素耐药性。

在我们最近发表的研究中，我和我的同事开发了一种新的机器学习方法，该方法不仅可以确定非抗生素如何杀死细菌，还可以帮助找到抗生素的新细菌靶标。

杀死细菌的新方法

世界各地的许多科学家和医生正在解决耐药性问题，包括我和麻省大学陈医学院米切尔实验室的同事。我们利用细菌的遗传学来研究哪些突变使细菌对药物更具抵抗力或更敏感。

当我和我的团队了解到非抗生素的广泛抗菌活性时，我们被它带来的挑战所困扰：弄清楚这些药物如何杀死细菌。

为了回答这个问题，我使用了同事最近开发的基因筛查技术来研究抗癌药物如何针对细菌。这种方法可以识别细菌突变时哪些特定基因和细胞过程发生变化。监测这些变化如何影响细菌的存活，研究人员可以推断这些药物杀死细菌的机制。

我收集并分析了200种药物和数千种突变细菌之间的近200万个毒性实例。使用我开发的机器学习算法来推断不同药物之间的相似性，我根据药物对突变细菌的影响将它们分组在一个网络中。

我的地图清楚地表明，已知的抗生素按照其已知的杀伤机制类别紧密地组合在一起。例如，所有针对细胞壁(细菌细胞周围的厚保护层)的抗生素都被分组在一起，并与干扰细菌DNA复制的抗生素完全分开。

有趣的是，当我在分析中添加非抗生素药物时，它们形成了与抗生素不同的中心。这表明非抗生素和抗生素药物杀死细菌细胞的方式不同。虽然这些分组没有揭示每种药物如何专门杀死抗生素，但它们表明那些聚集在一起的药物可能以相似的方式发挥作用。

最后一个难题——我们能否在细菌中找到新的药物靶点来杀死它们——来自我的同事卡门·李的研究。她培养了数百代细菌，这些细菌接触了通常用于治疗焦虑、寄生虫感染和癌症的不同非抗生素药物。对进化并适应这些药物存在的细菌的基因组进行测序，使我们能够查明三氯苯达唑(一种用于治疗寄生虫感染的药物)针对杀死细菌的特定细菌蛋白。重要的是，目前的抗生素通常不针对这种蛋白质。

此外，我们发现使用与三氯苯达唑类似机制的另外两种非抗生素也针对相同的蛋白质。这证明了我的药物相似性图谱能够识别具有相似杀伤机制的药物，即使该机制尚不清楚。

帮助抗生素发现

我们的研究结果为研究人员提供了多种机会来研究非抗生素药物与标准抗生素的作用有何不同。我们绘制和测试药物的方法还有可能解决开发抗生素的关键瓶颈。

寻找新的抗生素通常需要投入大量资源来筛选数千种能够杀死细菌的化学物质并弄清楚它们的作用原理。大多数这些化学物质的作用与现有抗生素相似，因此被丢弃。

我们的工作表明，将基因筛查与机器学习相结合，有助于发现大海捞针中的化学针，这种化学针可以以研究人员以前从未使用过的方式杀死细菌。我们还没有开发出多种杀死细菌的方法，而且我们仍然可以采取一些方法来对抗细菌感染和抗生素耐药性的威胁。