味觉受体研究解释苦味感觉提示代谢干预

北卡罗来纳大学(UNC)教堂山医学院的研究人员揭示了苦味受体(一种名为TAS2R14的蛋白质)的详细结构，并展示了苦味物质与TAS2R14结合的位置以及它们如何激活它们，从而使我们品尝苦味物质。研究小组声称，这些新的详细信息对于发现和设计可以直接调节味觉受体的候选药物非常重要，并且有可能治疗肥胖和糖尿病等代谢疾病。

“科学家对甜味、苦味和鲜味受体的结构组成知之甚少，”MichaelHooker杰出药理学教授BryanRoth博士实验室的博士后研究员YoojoongKim博士说。。“通过结合生化和计算方法，我们现在知道了苦味受体TAS2R14的结构以及初始化舌头苦味感觉的机制。”

人类可以利用舌头上称为味觉感受器的特殊传感器来感知五种不同的味道：酸、甜、鲜、苦和咸。除了让我们享受美味的食物之外，味觉还可以让我们确定食物的化学成分并防止我们摄入有毒物质。作者写道：“作为一种初始防御系统，苦味感知在通过舌头味蕾细胞中的苦味受体感知潜在有毒化合物方面发挥着关键作用。”

在他们新报告的工作中，罗斯实验室的研究人员着手解决我们到底是如何感知苦味的。TAS2R14是苦味受体G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员。TAS2R14从TAS2R家族的其他26个成员中脱颖而出，因为它可以识别数十种被称为促苦味剂的物质。“苦味感知是由2型味觉受体(TAS2R;也称为T2R)介导的，它代表了一类独特的G蛋白偶联受体，”作者进一步解释道。“在TAS2R的26个成员中，TAS2R14在口外组织中高度表达，并介导对100多种结构不同的促味剂的反应，尽管识别不同化学物质和启动细胞信号传导的分子机制仍知之甚少。”

研究人员旨在阐明苦味受体TAS2R14的结构和功能机制，既与天然味蕾细胞中发生的苦味感知(即味觉素途径)有关，又与味蕾细胞外的口外功能有关，例如，抑制他们指出，G蛋白途径。

通过他们的研究，包括冷冻电子显微镜、生物化学、计算和功能研究，研究小组发现，当苦味促味剂与TAS2R14受体接触时，这些化学物质会楔入受体上称为变构位点的特定位置，从而导致蛋白质改变其形状，从而激活附着的G蛋白。

在努力定义其结构的过程中，研究人员发现了TAS2R14的另一个独特特征——胆固醇在其激活过程中提供了帮助。他们指出，之前的研究已将TAS2R14活性与胆固醇联系起来。肝脏中产生的胆汁酸与胆固醇具有相似的化学结构。此外，之前的研究还表明胆汁酸可以结合并激活TAS2R14，但人们对它们如何以及在受体中结合的位置知之甚少。

“最近的证据表明胆固醇和胆汁酸调节包括TAS2R14在内的几种苦味受体，”该团队指出。“然而，胆固醇和胆汁酸激活TAS2R14的生物学机制仍然未知。”Kim说，新研究表明，胆固醇存在于TAS2R14中另一个称为正构口袋的结合位点，而苦味促味剂则与变构位点结合。“通过分子动力学模拟，我们还发现胆固醇使受体处于半活性状态，因此很容易被促苦味剂激活。”

作者总结道：“我们的结构揭示了两个意想不到的发现：(1)假定的正构结合位点中有一个胆固醇分子，(2)一种新型细胞内正变构调节剂(PAM)位点，被苦味促味剂化合物28.1(cmpd28.1)占据...我们的功能分析确定胆固醇是一种正构激动剂，而促苦味剂cmpd28.1是一种正向变构调节剂，对TAS2R14具有直接激动剂活性。”他们在报告中写道，Cmpd28.1是最近开发的一种有效的TAS2R14激动剂，也是一种候选药物，预计会与传统的A类直立位点结合。“我们的研究结果提供了对苦味受体TAS2R14作为识别胆固醇和胆汁酸的潜在代谢物传感器的见解，并具有用于识别促苦味剂的新型细胞内PAM位点。”

研究小组声称，这种新型苦味物质变构结合位点的发现是独一无二的。变构结合区位于TAS2R14与其偶联的G蛋白(称为G蛋白α)之间。该区域对于形成信号复合物至关重要，有助于将信号从味觉受体传递到G蛋白，再传递到味觉受体细胞。

Kim指出：“未来，这种结构将成为发现和设计可通过变构位点直接调节G蛋白的候选药物的关键。”“我们还有能力影响特定的G蛋白亚型，例如G蛋白α或G蛋白β，而不是影响我们不希望引起任何其他副作用的其他G蛋白途径。”

Kim和Roth在进行基因组学研究时发现，TAS2R14蛋白复合物在舌头外表达，尤其是在大脑小脑、甲状腺和胰腺中。对人体组织的分析发现TAS2R14mRNA在不同组织中高表达。“我们发现所有口外样本中TAS2R14mRNA的表达量均高于舌头，其中小脑中的表达量高出100倍，胰腺和小肠中高出50倍，胸腺中高出26倍，舌头中高出11倍。”脂肪组织与舌头相比。”对公开的RNA测序和单细胞RNA-seq数据集的分析也证实了TAS2R14在多种组织类型中的表达，表明小脑中的表达水平最高。他们写道：“总的来说，这些数据表明TAS2R14不是在舌头中调节细胞信号传导，而是在各种口外组织中调节细胞信号传导，其中在小脑中的表达尤其高。”研究人员正在计划未来的研究，以阐明这些蛋白质在口腔外可能具有的功能。

作者指出需要进一步研究，总结道：“……我们的研究结果表明，在口外组织中高度表达的苦味受体TAS2R14可以识别数量和结构方面的多种化合物，并且可以检测细胞外和细胞内代谢物还有苦味剂……”