中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所和深圳湾肿瘤研究所的研究人员在单细胞水平上确定了雄激素在性别差异背景下改变的分子和细胞程序。

单细胞和英国生物银行数据合并中发现的性别偏见疾病目标

超过230万个小鼠细胞的高维单细胞转录组图谱与英国生物银行数据集整合，发现了可能参与性别偏见疾病抗原呈递和潜在细胞靶标的基因。

这项研究不仅为雄激素途径作为一般性别偏见疾病的潜在治疗策略提供了坚实的证据，而且为理解雄激素如何协调性别差异奠定了基础。

研究文章“单细胞分辨率下雄激素协调的性别差异”发表在《自然》杂志上。

抗雄激素类雄激素

内源因素和外源环境暴露之间的相互作用塑造了表型性别差异。性别偏见——基因在两性之间专门表达或显着差异——被认为具有很强的激素根源，特别是雄激素和雌激素。

雄激素过多的女性和雄激素缺乏的男性的临床表型具有一些相似的代谢表型，例如肥胖，这是对雄激素的性别特异性反应的一个例子。

现在人们越来越认识到，各种人类疾病中的雄激素途径可以推动药物临床获益的性别偏见程度。前列腺癌患者从恩杂鲁胺和阿比特龙等药物中获益匪浅，这些药物靶向雄激素受体和雄激素合成，抑制雄激素途径。不仅如此，新的研究表明，雄激素受体活性与女性对结肠癌抗PDL1治疗和黑色素瘤BRAF/MEK靶向治疗的不同反应有关。

为了通过靶向雄激素途径实现精准医疗，有必要定义每种细胞类型中与雄激素相关的性别偏向差异表达基因。这将有助于识别雄激素可以调节的性别偏见基因。

性别偏见疾病的假定致病基因的鉴定

这项研究从不同角度研究了雄激素对性别差异的调节，并确定了可能解释人类性别偏见的重要分子和细胞类型。

他们通过分析四组小鼠(两只雄性和两只雌性)组织中单细胞的转录组来做到这一点。雄性小鼠通过去势手术(雄性去势)进行雄激素剥夺或进行假手术。雌性小鼠要么通过持续释放二氢睾酮(DHT)补充雄激素，要么接受假手术。

获得了包含1,294,831个合格细胞的综合数据集，在17个不同组织中平均显示2,070个已识别基因，并随后进行注释。性别之间比例差异最大的前三种细胞类型往往在不同组织中有所不同。例如，雄性小鼠肝脏中T细胞和B细胞的比例明显低于雌性小鼠。同样，雄性小鼠的脂肪组织中淋巴内皮细胞的比例更高。

研究人员利用英国生物银行中男性和女性个体之间214种疾病的发病率数据，发现了119种疾病的患病率存在​​性别偏见(sex-biaseddies)。在这119种具有性别偏见的疾病中，胃、肾、肺恶性肿瘤以男性为主，而哮喘以女性为主，这与其临床患病率一致。

利用单细胞RNAseq数据进行跨物种分析，将五类性别偏见疾病识别为五个主要组：免疫1(巨噬细胞、树突状细胞和B细胞)、免疫2(T细胞和NK细胞)、免疫3(中性粒细胞和单核细胞)、Strom-adipo(间充质细胞、内皮细胞和脂肪细胞)和神经(神经细胞)。心血管疾病与成纤维细胞和内皮细胞中的Strom-adipo相关，胃炎和十二指肠炎与中性粒细胞和单核细胞中的免疫3相关，反映了它们各自的临床表现。

这些发现强调了对雄激素途径作为性别偏见疾病的潜在治疗靶点以及雄激素调节性别差异的机制进行更多研究的重要性。