SKD3酶的突变如何导致MGCA7疾病

贝勒医学院和合作机构的研究人员在《自然通讯》杂志上报告了SKD3酶的突变如何导致一种称为3-甲基戊烯酸尿症(MGCA7)的遗传病。MGCA7是一种先天性代谢错误，与可变的神经功能缺陷和血液中称为嗜中性粒细胞的免疫细胞数量异常少有关。

后一种情况称为中性粒细胞减少症，可导致对感染的易感性增加，也可发展为白血病，以及婴儿早逝。

“SKD3对于动物细胞中的蛋白质质量控​​制至关重要。它可以去除细胞内称为线粒体的结构或细胞器中受损的蛋白质，从而保持这些细胞器的完整性，这对于正常的细胞功能至关重要，”通讯作者FrancisTsai教授说。贝勒的生物化学和分子生物学、分子和细胞生物学以及分子病毒学和微生物学。

“例如，蛋白质质量控​​制机制未能清除错误折叠的蛋白质会导致蛋白质聚集体和缺陷蛋白质的有毒形式的形成，这是许多人类疾病的标志。”

SKD3属于一个称为解折叠酶的蛋白质家族，广泛存在于微生物中。在这里，Tsai和他的同事专注于人类中存在的解折叠酶，其突变会导致MGCA7。

SKD3酶具有一个催化结构域或驱动蛋白质展开的部分，以及一个功能未知的非催化结构域。“之前的研究表明，破坏SKD3活性的催化域突变会导致MGCA7疾病，但非催化域中的突变如何导致这种疾病一直是个谜。这就是我们在这项研究中关注的重点，”蔡说。

想象酶SKD3就像一辆汽车。汽车有一个发动机(即催化域)，可以使汽车向前移动并需要燃料(即ATP)才能这样做。发生故障的发动机(即催化域的突变)将阻止汽车行驶。然而，汽车也需要轮胎(即非催化领域)。发动机故障或轮胎爆胎会使汽车停下来。

研究人员发现，酶的非催化结构域中的一个突变会导致形成一种键，将非催化结构域的各个部分固定在一起。这将导致3D结构发生变化，从而使酶失活。

通过实验，研究小组证实，这种突变酶会在细胞中引起大量蛋白质聚集，而这种酶的功能对于维持线粒体结构至关重要。如果非催化结构域中没有这种特定突变，该酶将保留其正常功能。下一步将是确定导致MGCA7疾病的突变体SKD3中的3D构象是什么。

“这项工作提供了对线粒体生物学的新认识。线粒体产生ATP，这是所有活细胞的主要能量来源，”Tsai说。“我们提供的证据表明SKD3是维持线粒体蛋白质质量控​​制的核心参与者，并提出了SKD3中非催化结构域突变可导致MGCA7的第一种机制。”