研究揭示了未来药物快速有针对性开发的新起点

许多重要的药物，例如抗生素和抗癌药物，都源自细菌的天然产物。产生这些活性成分的酶复合物采用模块化设计，使其成为合成生物学的理想工具。通过探索蛋白质进化，德国马尔堡马克斯普朗克陆地微生物研究所的HelgeBode领导的团队发现了新的“融合位点”，可以实现更快、更有针对性的药物开发。

工业通常遵循装配线原则：组件被系统地组装成复杂的产品，不同的生产线生产不同的产品。然而，这一原理的实际发明者并不是人类，而是细菌。非核糖体肽合成酶(NRPS)是细菌酶，与生产线一样，可生产种类繁多的天然产物。它们使细菌能够在各种自然栖息地中生存。人类从这些酶复合物中受益匪浅，因为它们是抗生素等许多重要药物的来源。

多种酶变体产生多种天然物质

博德的研究小组正在研究如何使用这些酶系统在实验室中定向生产药物。研究人员修改部分酶，从而修改整个酶复合物的功能特性(NRPS工程)，以生产具有新特性的产品。然而，尽管这一理念已经推行了数年，但尚未达到预期效果。

“我们意识到以自然为模型有很大的机会。如果我们了解自然过程，我们就会知道酶的哪些区域最适合NRPS工程，”研究员KenanBozhüyük解释道。

遵循自然模型的重组

为了找出酶的哪些亚基协同工作得特别好，研究小组重点研究了这样一个问题：进化本身在建立或改变新的“装配线”以产生所需的活性化合物时处于什么位置?该团队与马克斯·普朗克陆地微生物研究所的GeorgHochberg团队和慕尼黑工业大学的MichaelGroll团队一起筛选了自然重组的“热点”。

第一作者LeonardPräve和CarstenKegler解释说：“我们通过生物信息学方法分析了数万种酶，然后将分析结果与实验室实验相结合，以验证预测的目标位点。”

事实上，该团队找到了一个新的“融合点”，用于有针对性地生产功能性NRPS杂种。他们甚至能够组合来自完全不同的生物体(例如细菌和真菌)的NRPS序列。

研究人员随后在医学背景下测试了他们的新知识：他们构建了一种新的具有药理活性的肽。综合研究表明细菌天然产物作为新药基础的巨大潜力。

目标是创造定制药物

“近年来，合成生物学和进化生物化学的研究取得了巨大进展，”马尔堡马克斯·普朗克研究所所长博德说。“我们方法的关键优势在于，我们使用的进化过程已经在数百万年的时间里得到了证明。我们受进化启发的融合位点更加通用，并且成功率更高。”

该团队的概念将合成生物学与更快、更经济地发现生物活性化合物所需的高通量方法结合起来。通过这种方式，研究人员希望开发出具有改善治疗特性的定制生物药物——鉴于耐药性和药物不耐受性的增加，这一点变得越来越重要。