成纤维细胞的年龄相关变化驱动胰腺癌进展

由约翰·霍普金斯大学金梅尔癌症中心、约翰·霍普金斯大学彭博公共卫生学院和彭博~金梅尔癌症免疫治疗研究所的研究人员领导的一项新研究可能解释了为什么胰腺癌在老年人中更常见且更具侵袭性。研究表明，成纤维细胞会因衰老而发生改变，从而促进肿瘤生长。

“胰腺癌在老年人中更为常见，而且往往预后较差。微环境与胰腺癌之间的关系是多因素的，肿瘤微环境中非恶性细胞的年龄相关变化可能在促进癌症侵袭性方面发挥关键作用，”研究人员写道。“由于成纤维细胞对胰腺癌的进展具有深远的影响，我们研究了胰腺成纤维细胞与年龄相关的变化是否会影响癌症的生长和转移。蛋白质组学分析显示，衰老的成纤维细胞分泌的因子与年轻的成纤维细胞不同，包括生长/分化因子15(GDF-15)增加。”

“老年成纤维细胞释放的蛋白质直接影响胰腺癌细胞，最终导致胰腺癌肿瘤的生长和扩散，”约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤学助理教授、该研究的主要作者DanielZabransky博士解释道。。“年轻的成纤维细胞不具备这些能力。我们认为这是胰腺癌在老年患者中更常见的关键原因。”

Zabransky和他的同事将55岁以上患者的胰腺成纤维细胞样本与35岁以下患者的胰腺成纤维细胞样本进行了比较。他们发现，老年患者的细胞与年轻患者的细胞表现非常不同。

研究人员比较了年轻细胞和老年细胞释放的蛋白质，并注意到了巨大的差异。当研究小组用GDF-15治疗患有胰腺肿瘤的年轻小鼠时，它导致肿瘤生长得更快，就像在老年小鼠中一样。经过基因工程改造，使其缺乏编码GDF-15的基因的老年小鼠，胰腺肿瘤的生长减少了。

人类细胞和小鼠模型的实验表明，GDF-15以年龄依赖性方式激活AKT信号通路。Zabransky说，这一发现令人惊讶，因为AKT通路在小鼠胰腺癌模型中通常不太活跃。然而，大多数研究只关注年轻小鼠。抑制AKT通路的实验药物已经存在。当研究小组在胰腺癌小鼠模型中测试AKT抑制药物时，他们发现这些药物可以减少成纤维细胞老化的小鼠的肿瘤生长。然而，它对具有年轻成纤维细胞的小鼠没有影响。扎布兰斯基和他的同事下一步计划研究胰腺癌肿瘤中其他细胞(包括免疫细胞)与年龄相关的变化，及其对胰腺癌的影响。

高级研究作者AshaniWeeraratna博士(约翰·霍普金斯金梅尔癌症中心癌症侵袭和转移项目联合主席兼实验室研究副主任)之前的工作证明了黑色素瘤中与年龄相关的变化的重要性，研究小组发现现在已经扩展到胰腺癌。威拉拉特纳还是EVMcCollum教授兼生物化学和分子生物学系系主任、约翰·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的布隆伯格杰出教授以及约翰·霍普金斯大学医学院的肿瘤学教授。

“我们对于胰腺癌的治疗选择非常少，”Weeraratna说。“尝试了解衰老微环境如何促进胰腺癌进展可能会开辟新的治疗途径。”

研究合著者、癌症中心副主任、胃肠道癌症项目联合主任、约翰斯医学院Dana和Albert“Cubby”Broccoli教授、医学博士ElizabethJaffee补充道：“精准癌症治疗变得更加复杂。”霍普金斯。“扎布兰斯基博士和他的团队的这项工作首次在胰腺癌中指出，肿瘤中存在衰老特异性信号，可能需要对其进行调节，以实现当前和未来治疗这种致命疾病的潜力。”

扎布兰斯基认为，与年龄相关的变化对于其他类型的癌症也可能至关重要。他总结道，检查抗癌药物的临床试验结果，看看不同年龄组的效果是否有所不同，也可能很重要。