优先考虑药物发现的人类相互作用组

Open Targets、EMBL 的欧洲生物信息学研究所 (EMBL-EBI) 和GSK的科学家们正在使用相互作用的人类蛋白质图谱揭示疾病的共同基础。通过帮助了解生物过程如何影响人类特征和疾病，这项工作将优先考虑药物发现的新目标并确定药物再利用机会。

蛋白质是在我们的细胞中完成大部分工作的分子，并且是按照基因编码的蓝图制造的。它们对于身体组织的结构、功能和调节至关重要，并且通常是药物或疗法的目标。

全基因组关联研究 (GWAS) 通过将特定基因与疾病联系起来，帮助我们建立疾病的遗传基础。为了确定这些基因如何导致疾病，我们需要了解它们编码的蛋白质的功能并将特定的生物过程与疾病联系起来。

在这项发表在《自然遗传学》杂志上的新研究中，研究人员创建了一个相互作用蛋白网络——或相互作用组——结合来自不同来源的证据，包括 EMBL-EBI 的IntAct 数据库、Reactome和Signor。使用这种相互作用组，他们确定了与基因相互作用的蛋白质组，这些基因已通过 GWAS 与来自 21 个治疗领域的 1,000 多种人类特征相关联。

因联想而内疚

相互作用的蛋白质可能会参与相同的生物过程。因此，如果已知一种蛋白质与某种疾病有关，那么了解它与哪些伙伴相互作用可以提供有关它在细胞中所具有功能的信息。通过“关联内疚”，相互作用的蛋白质有时也可以成为极好的治疗靶点。

研究人员发现了 73 个与不止一种性状或疾病相关的蛋白质簇，这种现象称为多效性。了解这些多效性关系对于药物发现来说是无价的，因为它们表明了一种疾病的治疗可能对另一种疾病有效的机会。他们还可以建议避免使用药物靶点，因为靶向这些靶点可能会导致不必要的副作用。

Open Targets 和 EMBL-EBI 的博士后研究员 Inigo Barrio Hernandez说：“相互作用组确定了一些已知的关联，例如心血管疾病和脂蛋白或胆固醇测量。 ” “但我们也发现了一些意想不到的关联。例如，interactome 突出了十种呼吸道和皮肤免疫相关疾病共有的三个蛋白质簇。这非常令人兴奋，因为我们现在有了一些生物学支持，可以重新利用已被证明可安全治疗相关疾病的现有药物。”

寻找疾病的原因

网络扩展也是评估基因在通过 GWAS 识别的基因组位点的相对重要性的有用工具。GWAS 比较具有特定特征或疾病的个体与对照个体之间人类基因组中的常见变异点。为了识别与相关性状相关的可能致病基因和蛋白质，已经开发了预测方法，例如Open Targets 的 Locus-to-Gene 机器学习评分。该方法使用诸如从共同变异点到基因的距离以及该位置的 DNA 结构等因素来优先考虑最相关的基因。

在本研究中，研究人员表明，以炎症性肠病 (IBD) 为例，相互作用组可用于寻找最有可能导致疾病的蛋白质。IBD 是一种具有遗传基础的复杂疾病，但其疾病生物学尚不清楚。Barrio Hernandez 与专门研究 IBD 的 Open Targets 研究人员合作，证明了相互作用组可用于根据相互作用组中与其他 IBD 相关蛋白的接近程度，对最有可能参与该疾病的蛋白质列表进行优先排序。

“这项工作连接了许多生物学领域，包括统计遗传学、细胞生物学和生物信息学，”苏黎世联邦理工学院副教授、EMBL-EBI 前组长 Pedro Beltrao 说。“它汇集了来自 Open Targets 和 EMBL-EBI 的团队，并强调了跨学科合作的价值。”

“这是我们的一个 Open Targets 协作信息学项目的一个激动人心的展示，该项目为新目标发现和药物再利用产生了一系列新见解，并通过共享的生物学过程让我们了解罕见疾病和常见疾病之间的联系， ” Open Targets 信息学科学总监 Ellen McDonagh说。“现在正在进一步开发，以提供组织和细胞类型特定的网络，以帮助进一步确定疾病治疗目标的优先级。”