不那么不活跃的X染色体

我们体内几乎每个细胞都包含我们每条染色体的成对，除了一种情况：我们的性染色体。男性通常有一条X和一条Y性染色体，而女性通常有两条X染色体。

近年来，研究表明，这些不同的染色体可以影响远远超过性别决定。性染色体的基因表达似乎有助于健康和疾病的性别差异，男性和女性在从某些疾病的发病率到疾病的症状，再到对药物的反应等等。例如，女性更容易患上自身免疫性疾病，而男性更容易患心脏病。

怀特黑德研究所成员大卫·佩奇(DavidPage)的职业生涯一直在研究X和Y之间的差异如何导致这些性别差异，但最近的一个项目正在将他的实验室推向一个新的方向：了解X染色体之间的差异如何导致性别差异。虽然女性的一对X染色体包含相同的基因，但它们具有不同的基因表达模式。

佩奇和博士后AdriannaSanRoman的新研究揭示了两种类型的X染色体有多么不同。8月<>日发表在《细胞基因组学》杂志上的研究结果显示，一种类型的X染色体，称为非活性X染色体，可以调节另一种类型的X染色体(称为活性X染色体)的基因表达。他们的工作表明，不活跃的X染色体在基因调控中的作用被低估了，而且很可能在健康和疾病的性别差异中。

植根于历史的差异

由于性染色体的进化历史，女性的两条X染色体具有不同的基因表达活性。X和Y性染色体是从一对相同的非性染色体进化而来的。由于这种祖先，性染色体仍然含有调节性别差异之外的重要基因，例如有助于我们的免疫系统或调节全身基因表达的基因。然而，随着时间的推移，Y染色体萎缩并失去了大部分基因。

研究人员认为，为了弥补Y上必要基因的缺失，X染色体上相应基因的表达增加。这确保了雄性仍然具有来自其性染色体的必要水平的基因表达，但现在女性，有两个X拷贝都在加班工作，基因表达水平太高。为了解决这个问题，我们的身体开发了一种称为X染色体失活的过程，通过该过程，每个细胞中X染色体的一个拷贝上的大多数基因都被沉默或关闭。

这意味着每个人，无论男女，都有一个X染色体拷贝在全力工作-活性X染色体。在男性中，活跃的X染色体与Y染色体配对，而在女性中，它与所谓的非活性X染色体配对，其中大多数基因被关闭。

尽管X染色体失活的进化，但非活性X染色体上仍有一定比例的基因表达，例如在Y染色体上具有活性对应物的基因。先前的研究表明，实际上，不活跃的X上大约四分之一的基因是活跃的，因此研究人员早就意识到染色体并非完全沉默。但是，它仍然经常被描绘成其更活跃的合作伙伴的被动副本播放备份。SanRoman的工作表明，不活跃的X染色体的基因表达比这更有效和复杂得多。

性染色体谱

为了了解不活跃的X染色体对基因表达的贡献，Page实验室的SanRoman及其同事收集了出生时具有不寻常性染色体组合的人的血液和皮肤样本——从X0(一条X染色体)到XXXXY。具有这些不同染色体组的人通常有健康问题;例如，X0女性患有特纳综合征，可导致心脏缺陷、听力障碍等;XXY男性患有克兰费尔特综合征，可导致不育，肌肉无力等。佩奇和圣罗曼希望他们的研究可以为这些健康问题以及XY男性和XX女性之间的性别差异提供有用的见解。

在具有一条以上X染色体的人中，除了一条X之外，每个X都是不活跃的X。研究人员绘制了性染色体基因表达图，测量每个基因表达水平的变化，添加每个不活跃的X，对于具有零到三个不活跃X染色体以及不同数量的Y染色体的人。他们还研究了活跃与非活性X染色体对整体表达的相对贡献。

人们可能会认为他们制作的图表相对简单：对于在非活性X染色体上关闭的基因，随着非活性X拷贝数量的增加，基因表达水平根本不会改变。对于被打开的基因，基因表达水平将用两条X染色体加倍，用三条X染色体加倍，依此类推。当研究人员观察X以外的染色体时，有额外的拷贝-即Y和21号染色体-这基本上是他们观察到的模式。然而，来自其他X染色体的基因表达并不是那么简单。

每增加一条不活跃的X染色体，基因表达就会改变相同的量。然而，研究人员发现X染色体基因的表达水平存在令人惊讶的多样性。每增加一个非活性X的存在可能会使一个基因的表达增加20%，另一个基因的表达增加70%。然后结果变得更加令人惊讶：对于某些基因，添加非活性X会降低它们的表达。对于一些仅在活性X染色体上表达，而在无活性X上完全沉默的基因，额外的非活性X染色体仍然改变了它们的表达水平。

这些差异使研究人员得出了一个惊人的发现。X染色体不能彼此独立运作。相反，不活跃的X染色体可以调节活性X染色体上基因的表达。换句话说，非活性X染色体上的一些基因调节活性X染色体上的基因，使它们的表达向上或向下。总之，研究人员发现，他们测试的两种细胞类型中38%的X染色体基因受到非活性X染色体存在的影响，要么是因为基因在无活性X上表达，要么是因为非活性X调节它们在活性X上的表达，或者通过两种机制的某种组合。

这些发现表明，不活跃的X在基因表达和调控中发挥的作用比以前理解的要活跃得多。不活跃的X不仅仅是对活跃的X染色体进行第二小提琴，有时甚至与其伴侣协调，有时甚至传导。

佩奇和圣罗曼希望他们的发现将有助于将研究重点放在性别差异上。以前对这些差异背后的机制的研究集中在X染色体与Y染色体的影响上。Page和SanRoman的工作表明，研究人员还需要考虑不活跃的X染色体的存在(女性)或缺失(男性)如何导致性别差异。

“地球上的每个人都携带一条活跃的X染色体，所以我们认为，第一条X染色体真的不会对男性和女性之间的差异做出贡献，”佩奇说，他也是麻省理工学院的生物学教授和霍华德休斯医学研究所的研究员。“如果我们从说女性是XX和男性是XY，转变为说女性是Xi[有一个不活跃的X]，男性是Y，这真的是问题的重点。

佩奇实验室的研究人员已经开始利用他们的发现来鉴定X染色体基因，这些基因可能对健康和疾病的性别差异很重要。从他们的基于非活性X的存在而改变表达的基因列表中，研究人员缩小了需要维持特定表达水平的前十个基因列表，否则将产生严重的负面后果。这些基因也可能是导致与不同非典型性染色体组成相关的健康问题的原因，因为它们表达水平的变化最有可能对细胞产生强烈影响。

“这是一种思考X染色体如何表达以及它如何影响我们的生物学的新方式，”SanRoman说。“这个前十名名单在未来将非常有趣，因为这些基因的表达水平如何以非常基本的方式影响细胞和组织。