新型磺胺类药物阻断疟疾传播

疟疾是一种毁灭性疾病，仅247年就报告了619.000亿例病例和2021.<>万例死亡。疟疾引起发烧和流感样疾病，当人们感染由蚊子传播的寄生虫恶性疟原虫时，就会发生这种疾病。近几十年来，治疗疟疾症状的药物和杀死传播疟疾的蚊子的杀虫剂有所改善，但寄生虫和蚊子正在进化，对这些策略产生抗药性。因此，迫切需要新的抗疟药物，一个关键目标是通过阻止寄生虫从人到蚊子的传播来防止寄生虫传播，这取决于寄生虫生命周期的性阶段。鲍姆实验室与英国伦敦帝国理工学院的同事此前发现了一类新的强效抗疟化合物，属于磺胺类化合物家族。这些化合物只有在寄生虫处于其生命周期的特定性阶段时才会杀死寄生虫，从而迅速阻止它感染蚊子，从而防止任何随后的人类感染。在他们新的疾病模型和机制文章中，Baum及其同事确切地探讨了这些化合物是如何工作的，这是开发用于患者测试的化合物之前必不可少的步骤。这项工作的主要作者SabrinaYahiya博士评论说：“如果我们希望实现全球消除疟疾的目标，那么针对寄生虫从人到蚊子的传播至关重要。如果你只治疗一个有症状的患者，你就解决了他们的症状，却忽略了疟疾传播的问题。然而，通过限制传播，你可以从根本上遏制疟疾在人群中的传播”。

研究小组首先在实验室中培养感染疟疾寄生虫的人类红细胞，然后操纵寄生虫进入性生活阶段。然后，科学家们用一种磺胺类化合物处理这些寄生虫，以找出哪些寄生虫蛋白被传播阻断化合物靶向。为此，科学家们应用了“点击化学”，这种方法获得了2022年诺贝尔化学奖，在磺酰胺化合物上贴上了化学标签。然后，该标签将标记与它们接触的任何寄生虫蛋白。该技术鉴定了一种名为Pfs16的寄生蛋白，与药物形成最强的结合。有趣的是，Pfs16对疟疾寄生虫的性转化很重要。然后，研究小组进行了额外的实验，以确认磺胺类药物结合Pfs16，重要的是，阻断其功能。

然后，科学家们想要确定寄生虫性阶段被磺胺类药物瞄准的确切点。疟疾寄生虫在人类血液中变成雄性或雌性后，它们可以传播给蚊子，一旦进入蚊子肠道就会发育到更成熟的性阶段。这些成熟的雄性和雌性寄生虫-类似于人类的卵子和精子-然后融合以实现有性繁殖。新繁殖的寄生虫经历进一步成熟，然后被蚊子转移以感染更多的人类。性成熟过程通常发生在蚊子肠道中，可以在实验室中人工激活，总共需要大约10-25分钟。作者发现，磺胺类化合物专门针对雄性寄生虫，如果在性成熟过程的前6分钟内给予寄生虫，则独特地抑制其性成熟，这与寄生蛋白靶标Pfs16同时在阻止雄性寄生虫成熟中起重要作用。通过确定化合物的靶标和活性窗口，这项工作提供了对寄生虫生命周期阶段的更精确理解，在此期间这类磺胺类药物是有效的。它还强调了这些化合物通过靶向重要的寄生虫蛋白Pfs16来快速阻止性成熟以及疟疾寄生虫传播的独特能力。

总体而言，Baum及其同事已经确定了这种新型抗疟药如何阻止寄生虫达到性成熟，从而通过蚊子叮咬在人与人之间传播。这是开发有效新药以减少全世界大量疟疾新病例的重要一步。一旦彻底开发和测试，这些化合物可以与治疗其症状的现有疗法一起给予疟疾患者，以防止寄生虫传播给更多人。鲍姆教授还指出，“这类磺胺类药物具有独特的能力，可以有效阻止寄生虫的性成熟，几乎可以立即产生影响，这使得将这些化合物直接输送给蚊子是一种非常有吸引力的替代给药策略”。这种令人兴奋的替代策略可以通过在蚊帐或糖饵上涂上化合物来实现。正在进行更多的研究，以探索和完善这类磺胺类药物的活性，用于人类或直接用于蚊子，但尽管如此，这项研究扩大了可用于抗击疟疾的策略的范围。