研究人员设计病毒来杀死致命的病原体

西北大学的研究人员成功诱使一种致命的病原体从内到外自我毁灭。在一项新的研究中，研究人员修改了噬菌体或“噬菌体”的DNA，噬菌体是一种感染细菌并在细菌内复制的病毒。然后，研究小组将DNA放入铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)中，这是一种对抗生素也具有高度耐药性的致命细菌。一旦进入细菌内部，DNA就会绕过病原体的防御机制，组装成病毒粒子，病毒粒子会切开细菌的细胞将其杀死。

基于人们对“噬菌体疗法”日益增长的兴趣，这项实验工作代表了将设计病毒设计为杀死抗生素耐药细菌的新疗法的关键一步。它还揭示了有关噬菌体内部运作的重要信息，这是一个很少被研究的生物学领域。

该研究“一种组装和重启临床相关铜绿假单胞菌尾噬菌体的合成生物学方法”发表在《微生物学光谱》杂志上。

“抗生素耐药性有时被称为‘无声的流行病’，”这项工作的领导者、西北大学的埃里卡·哈特曼(EricaHartmann)说。

“全球范围内的感染人数和感染死亡人数正在增加。这是一个大问题。噬菌体疗法已成为我们对使用抗菌药物的依赖的一种尚未开发的替代方案。但是，在许多方面，噬菌体是微生物学的‘最后前沿’。我们对它们了解不多。我们对噬菌体的工作原理了解得越多，我们就越有可能设计出更有效的疗法。我们的项目是前沿的，因为我们在设计噬菌体生物学时实时了解它们”。

哈特曼是一位室内微生物学家，也是西北大学麦考密克工程学院土木与环境工程副教授，也是合成生物学中心的成员。

迫切需要抗生素替代品

随着抗菌药物使用的增加，抗菌药物耐药性的上升对全球人口构成了紧迫且日益严重的威胁。根据美国疾病控制与预防中心(CDC)的数据，仅在美国每年就会发生近300万例抗菌药物耐药性感染，导致超过35,000人因此死亡。

日益严重的危机促使研究人员寻找不断失效的抗生素的替代品。近年来，研究人员开始探索噬菌体疗法。但尽管存在数十亿噬菌体，科学家们对它们却知之甚少。

“对于每一种存在的细菌，都有数十种噬菌体，”哈特曼说。“所以，地球上的噬菌体数量多得天文数字，但我们只了解其中的一小部分。我们不一定有动力去真正研究它们。现在，动力就在那里，我们正在增加噬菌体的数量。”我们必须专门为他们的研究提供工具。”

治疗无副作用

为了探索潜在的噬菌体疗法，研究人员要么查明或修改现有病毒，以选择性地针对细菌感染，而不破坏身体的其他部分。理想情况下，有一天，科学家可以定制一种噬菌体疗法来感染特定细菌，并设计具有精确特性和特征的“点菜”疗法来治疗个体感染。

哈特曼说：“噬菌体的强大之处在于它具有抗生素所不具有的特异性。”“例如，如果您服用抗生素治疗鼻窦感染，它会破坏您的整个胃肠道。噬菌体疗法可以设计为仅影响感染。”

虽然其他研究人员也研究了噬菌体疗法，但几乎所有研究都集中在使用噬菌体感染大肠杆菌。然而，哈特曼决定将重点放在铜绿假单胞菌上，这是五种最致命的人类病原体之一。对于免疫系统受损的人来说，铜绿假单胞菌尤其危险，它是医院感染的主要原因，经常感染烧伤或手术伤口的患者以及囊性纤维化患者的肺部。

哈特曼说：“它是许多人真正担心的最重要的多重耐药病原体之一。”“它具有极强的耐药性，因此迫切需要为其开发替代疗法。”

模仿感染，绕过防御

在这项研究中，哈特曼和她的团队从铜绿假单胞菌开始，从几种噬菌体中纯化了DNA。然后，他们使用电穿孔(一种提供短高压电脉冲的技术)在细菌的外细胞上戳出临时的孔。通过这些孔，噬菌体DNA进入细菌以模拟感染过程。

在某些情况下，细菌将DNA识别为异物，并撕碎DNA以保护自身。但在使用合成生物学优化该过程后，哈特曼的团队能够消除细菌的抗病毒自卫机制。在这些情况下，DNA成功地将信息携带到细胞中，产生杀死细菌的病毒粒子。

“在我们成功的地方，你可以看到细菌上的黑点，”哈特曼说。“这是病毒从细胞中爆发出来并杀死所有细菌的地方。”

在这次成功之后，哈特曼的团队引入了另外两种噬菌体的DNA，这些噬菌体自然无法感染铜绿假单胞菌菌株。这个过程再一次奏效了。

细胞中的噬菌体制造

噬菌体不仅杀死了细菌，而且细菌还排出了数十亿噬菌体。然后，这些噬菌体可用于杀死其他细菌，例如引起感染的细菌。

接下来，哈特曼计划继续修改噬菌体DNA以优化潜在的疗法。目前，她的团队正在研究从铜绿假单胞菌中排出的噬菌体。

“这是制作噬菌体疗法的重要一步，”她说。“我们可以研究我们的噬菌体，以便决定开发哪些噬菌体，并最终批量生产它们作为治疗剂。”