模仿病毒的 DNA 颗粒有望成为疫苗

麻省理工学院以及麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学拉贡研究所的研究人员使用由 DNA 制成的类病毒递送颗粒，研制出了一种疫苗，可以诱导针对 SARS-CoV-2 的强烈抗体反应。

该疫苗已在小鼠身上进行了测试，由携带许多病毒抗原拷贝的 DNA 支架组成。这种疫苗被称为颗粒疫苗，模仿病毒的结构。此前大多数关于颗粒疫苗的工作都依赖于蛋白质支架，但这些疫苗中使用的蛋白质往往会产生不必要的免疫反应，从而分散免疫系统对目标的注意力。

在小鼠研究中，研究人员发现DNA支架不会诱导免疫反应，从而使免疫系统将其抗体反应集中在目标抗原上。

“我们在这项工作中发现，DNA 不会引发可能分散目标蛋白质注意力的抗体，”麻省理工学院生物工程教授 Mark Ba​​the 说。“你可以想象的是，你的 B 细胞和免疫系统正在接受该目标抗原的全面训练，这就是你想要的——让你的免疫系统激光聚焦于感兴趣的抗原。”

研究人员表示，这种方法可以强烈刺激 B 细胞(产生抗体的细胞)，可以更容易地开发针对难以靶向的病毒的疫苗，包括 HIV 和流感以及 SARS-CoV-2。与受其他类型疫苗刺激的 T 细胞不同，这些 B 细胞可以持续数十年，提供长期保护。

哈佛大学副教授丹尼尔·林伍德 (Daniel Lingwood) 表示：“我们有兴趣探索是否可以教会免疫系统针对对传统疫苗方法具有抵抗力的病原体(如流感、艾滋病毒和 SARS-CoV-2)提供更高水平的免疫力。”医学院和拉根研究所的首席研究员。

“这种将针对目标抗原的反应与平台本身分离的想法是一种潜在的强大的免疫学技巧，人们现在可以利用它来帮助那些免疫靶向决策朝着更有针对性的方向发展。”

Bathe、Lingwood 和哈佛医学院副教授兼 Ragon 研究所首席研究员 Aaron Schmidt 是这篇发表在《自然通讯》杂志上的论文的高级作者。

该论文的主要作者是前麻省理工学院博士后 Eike-Christian Wamhoff;Larance Ronsard，拉贡研究所博士后;Jared Feldman，前哈佛大学研究生;Grant Knappe，麻省理工学院研究生;和前哈佛大学研究生布莱克·豪瑟(Blake Hauser)。

模仿病毒

颗粒疫苗通常由蛋白质纳米颗粒组成，其结构与病毒相似，可以携带病毒抗原的许多副本。这种高密度的抗原可以导致比传统疫苗更强的免疫反应，因为身体将其视为与实际病毒相似。

已经针对乙型肝炎和人乳头瘤病毒等少数病原体开发出了颗粒疫苗，并且针对 SARS-CoV-2 的颗粒疫苗已被批准在韩国使用。

这些疫苗特别擅长激活 B 细胞，从而产生针对疫苗抗原的特异性抗体。

Bathe 说：“颗粒疫苗对免疫学领域的许多人非常感兴趣，因为它们可以提供强大的体液免疫，这是基于抗体的免疫，它与基于 T 细胞的免疫不同，而 mRNA 疫苗似乎能更强烈地引发基于 T 细胞的免疫。” 。

然而，这种疫苗的一个潜在缺点是用于支架的蛋白质经常刺激身体产生针对支架的抗体。巴斯说，这会分散免疫系统的注意力，并阻止其发出人们想要的强有力的反应。

“为了中和 SARS-CoV-2 病毒，你需要一种疫苗，能够产生针对病毒刺突蛋白受体结合域部分的抗体，”他说。“当你在基于蛋白质的颗粒上展示它时，你的免疫系统不仅会识别受体结合域蛋白，还会识别与你试图引发的免疫反应无关的所有其他蛋白质。”

另一个潜在的缺点是，如果同一个人接受了由同一蛋白质支架携带的多种疫苗，例如 SARS-CoV-2，然后是流感，他们的免疫系统可能会立即对蛋白质支架做出反应，因为已经做好了准备对此做出反应。这可能会削弱对第二种疫苗携带的抗原的免疫反应。

“如果你想应用这种基于蛋白质的颗粒来免疫不同的病毒，例如流感，那么你的免疫系统可能会对它已经看到的潜在蛋白质支架上瘾，并对其产生免疫反应， ”巴斯说。“这可能会降低你的抗体对实际感兴趣抗原的反应质量。”

作为替代方案，Bathe 的实验室一直在开发使用 DNA 折纸技术制成的支架，这种方法可以精确控制合成 DNA 的结构，并允许研究人员在特定位置附着各种分子，例如病毒抗原。

在 2020 年的一项研究中， Bathe 和麻省理工学院生物工程和材料科学与工程教授达雷尔·欧文 (Darrell Irvine) 表明，携带 30 个 HIV 抗原拷贝的 DNA 支架可以在实验室生长的 B 细胞中产生强烈的抗体反应。这种类型的结构最适合激活 B 细胞，因为它非常模仿纳米病毒的结构，纳米病毒的表面展示了许多病毒蛋白的副本。

Lingwood 说：“这种方法建立在 B 细胞抗原识别的基本原理之上，即如果抗原呈阵列展示，就会促进 B 细胞反应并提供更好数量和质量的抗体输出。”

“免疫沉默”

在这项新研究中，研究人员换入了由 SARS-CoV-2 原始毒株的刺突蛋白受体结合蛋白组成的抗原。当他们给小鼠注射疫苗时，他们发现小鼠产生了高水平的刺突蛋白抗体，但没有产生任何针对 DNA 支架的抗体。

相比之下，一种基于铁蛋白支架蛋白的疫苗，涂有 SARS-CoV-2 抗原，可产生许多针对铁蛋白和 SARS-CoV-2 的抗体。

“DNA 纳米粒子本身在免疫原性上是沉默的，”Lingwood 说。“如果你使用基于蛋白质的平台，你会得到对该平台和感兴趣抗原的同样高滴度的抗体反应，这可能会使该平台的重复使用变得复杂，因为你会针对它产生高亲和力免疫记忆。”

减少这些脱靶效应还可以帮助科学家实现开发疫苗的目标，该疫苗可以诱导针对 SARS-CoV-2 任何变体，甚至所有 sarbecovirus(包括 SARS-CoV-2 的病毒亚属)的广泛中和抗体以及引起 SARS 和 MERS 的病毒。

为此，研究人员现在正在探索附着有许多不同病毒抗原的 DNA支架是否可以诱导针对 SARS-CoV-2 和相关病毒的广泛中和抗体。