新研究挑战了关于供体干细胞移植物如何引起移植物抗宿主病 (GVHD) 的普遍假设，并提供了一种可以指导新疗法开发的替代模型。

皮特研究重新定义了对移植物抗宿主病的理解

今天发表在Immunity上的这项研究表明，在小鼠模型中，通常会影响皮肤、肠道和肝脏的 GVHD 是由供体 T 细胞维持的，这些 T 细胞在移植后很快播种这些组织，而不是由血液中持续募集的 T 细胞维持正如之前所想。

“这项研究改变了人们对 GVHD 的看法，”共同资深作者、UPMC 希尔曼癌症中心造血干细胞移植和细胞治疗项目主任、芝加哥大学医学和免疫学教授Warren Shlomchik 博士说。匹兹堡医学院。“它提供了关于受 GVHD 影响的组织中发生的事情的重要机制细节，这最终可以为开发更好的治疗方法提供信息，并为干细胞受体带来更好的结果。”

同种异体干细胞移植涉及将健康供体的血液或骨髓中的干细胞输注给受体。虽然通常可以挽救白血病和其他血液疾病患者的生命，但这种治疗也有发生 GVHD 的风险，这是一种危及生命的疾病，当供体同种异体反应性 T 细胞攻击受体的健康组织时就会发生。

根据广泛接受的理论，GVHD 由 T 细胞维持，T 细胞不断从全身的次级淋巴器官(包括脾脏和淋巴结)通过血液迁移到受影响的组织。

然而，一个不同的模型假设该疾病是由组织中的 T 细胞局部维持的，几乎没有血液输入。在这项新研究中，Shlomchik、主要作者、匹兹堡大学外科研究助理教授 Faruk Sacirbegovic 博士及其团队研究了 GVHD 如何在组织中持续存在的两个假设。

研究人员开发了一个系统来跟踪 GVHD 小鼠模型中的同种异体反应性 T 细胞，方法是用独特的标签标记单个细胞以产生不同的 T 细胞“味道”。通过随时间测量标签，他们监测了 T 细胞移动和复制的位置。

分析表明，每个受 GVHD 影响的组织都有独特的 T 细胞群，每种 T 细胞味道的频率不同。

“这一发现有力地证明了这种疾病是由每个组织中的 T 细胞局部维持的，”Shlomchik 解释说，他也是匹兹堡基金会癌症免疫学主席。“如果组织不断从循环血液中获取 T 细胞，那么随着时间的推移，每个组织中 T 细胞味道的频率应该会变得越来越相似——但我们没有看到这一点。”

在共同资深作者、德国癌症研究中心部门负责人和海德堡大学理论系统生物学教授 Thomas Höfer 博士的带领下，该团队使用数学模型预测祖 T 细胞播种到受体组织中移植后早期，在那里分化成致病细胞。

Sacirbegovic 接下来进行了一系列实验来证实这一预测，并将这些祖细胞鉴定为表达一种名为 Tcf7 的基因的 T 细胞。

Sacirbegovic 说：“我们认为祖细胞 T 细胞在靶组织中长期存在，并且对于维持 GVHD 至关重要。” “在最初的播种阶段之后，这种疾病主要在组织本身内持续存在，而血液中的新 T 细胞没有大量输入。”

干细胞受体通常用免疫抑制剂治疗以预防和治疗 GVHD。由于这些强大的药物会全身性地抑制免疫系统，因此它们也会降低对感染的免疫力并产生其他副作用。

根据研究人员的说法，该研究的见解最终可能会导致针对 GVHD 的新的靶向疗法。

“既然我们知道了祖细胞的特性，我们或许能够阻止它们在移植后早期形成，或者在它们形成后直接靶向它们，”Shlomchik 说。“研究结果还表明，在组织本身治疗 GVHD 是有效的——尽管靶向皮肤以外的组织仍然是一个挑战。”

通过更好的方法将干细胞移植后 GVHD 的风险降到最低，该程序可以更广泛地用于治疗更广泛的疾病，包括镰状细胞性贫血等血液疾病和狼疮和多发性硬化症等自身免疫性疾病。