FDA批准的结核病治疗方案可能无法对抗最致命的结核病

约翰霍普金斯儿童中心对动物模型的研究结果表明，食品和药物管理局(FDA)批准的针对耐多药 (MDR) 结核病 (TB) 的抗生素治疗方案可能不适用于结核性脑膜炎。对少数人进行的研究还提供证据表明，需要一种新的药物组合来开发针对耐多药菌株引起的结核性脑膜炎的有效治疗方法。

在 12 月 29 日发表在Nature Communications上的一项研究中，研究人员表明，FDA 批准的三种抗生素治疗方案——贝达喹啉、pretomanid 和利奈唑胺 (BPaL)——用于治疗由 MDR 菌株引起的肺结核，但不能有效治疗结核性脑膜炎，因为贝达喹啉和利奈唑胺在穿过血脑屏障时受到限制，血脑屏障是一种防止细菌和毒素进入大脑的细胞网络。

由结核分枝杆菌引起的结核病是全球公共卫生威胁。据世界卫生组织称，它是单一传染原的主要杀手之一。

大约 1%–2% 的结核病例会发展为结核性脑膜炎，这是最严重的结核病形式，会导致脑部感染，从而导致液体增多和炎症。

“大多数结核性脑膜炎的治疗都是基于肺结核治疗的研究，因此我们没有很好的结核性脑膜炎治疗方案，”该研究的资深作者兼约翰霍普金斯医学中心主任Sanjay Jain 医学博士解释道。感染和炎症成像研究。

2019 年，FDA 批准了 BPaL 方案来治疗耐多药结核菌株，特别是那些导致肺结核的菌株。然而，关于这些抗生素如何穿过血脑屏障的数据有限。

为了了解更多信息，研究团队合成了一种化学性质相同且可成像的抗生素 pretomanid。他们使用正电子发射断层扫描 (PET) 成像非侵入性地测量 pretomanid 对中枢神经系统的渗透，并在小鼠大脑中使用直接药物测量，在小鼠和兔子结核性脑膜炎模型中进行了实验。研究人员表示，在这两种模型中，PET 成像都表明 pretomanid 能很好地渗透到大脑或中枢神经系统中。然而，沐浴大脑的脑脊液 (CSF) 中的 pretomanid 水平比小鼠大脑中的水平低几倍。

“当我们测量脊髓液中的药物浓度时，我们发现很多时候它们与大脑中发生的事情无关，”医学博士伊丽莎白塔克说，她是该研究的第一作者之一，也是麻醉学和关键医学助理教授医学院的护理医学。“这一发现将改变我们解释临床试验数据的方式，并最终改变大脑感染的治疗方式。”

接下来，研究人员测量了 BPaL 方案与标准结核病治疗(抗生素利福平、异烟肼和吡嗪酰胺的组合)相比的疗效，用于治疗药物敏感的结核病。结果显示，在治疗六周后，在小鼠模型中使用 BPaL 方案杀死大脑中细菌的能力比标准 TB 方案低约 50 倍，这可能是由于贝达喹啉和利奈唑胺进入大脑的渗透受限。Jain 说，归根结底，“我们认为对肺部耐多药结核病有效的治疗方案对大脑无效。”

据研究人员称，在约翰霍普金斯医院的另一项涉及六名健康成年人(年龄在 20 至 53 岁之间的三名男性和三名女性)的实验中，首次使用人体 PET 成像来显示 pretomanid 在主要器官中的分布。

与在小鼠身上观察到的相似，该研究表明 pretomanid 高度渗透到大脑或中枢神经系统中，CSF 水平低于大脑中观察到的水平。“我们的研究结果表明，基于 pretomanid 的治疗方案与其他对具有高脑渗透性的 MDR 菌株具有活性的抗生素相结合，应该用于治疗 MDR-TB 脑膜炎，”医学院儿科传染病研究员 Xueyi Chen 医学博士说和一位研究作者，他现在正在研究此类疗法的组合。

研究人员指出了局限性，包括每个受试者使用的可成像版本的 pretomanid 数量很少(微克)。然而，目前的证据表明，对少量药物的研究是药物生物分布的可靠预测指标。

与 Jain 一起，来自约翰霍普金斯大学的作者还有 Filipa Mota、Camilo A. Ruiz-Be