装饰纳米粒子可防止过敏反应

西北大学的研究人员开发出了第一种选择性疗法来预防过敏反应，过敏反应的严重程度从荨麻疹发痒、流泪到呼吸困难甚至死亡。

为了开发这种新疗法，研究人员用抗体修饰纳米粒子，这些抗体能够关闭负责过敏反应的特定免疫细胞(称为肥大细胞)。纳米颗粒还携带与患者特定过敏相对应的过敏原。例如，如果一个人对花生过敏，那么纳米颗粒就会携带花生蛋白。

在这种两步方法中，过敏原与负责特定过敏的精确肥大细胞结合，然后抗体仅关闭这些细胞。这种高度针对性的方法使得该疗法能够选择性地预防特定过敏，而不抑制整个免疫系统。

在一项小鼠研究中，该疗法在预防过敏反应方面100%成功，且不会引起明显的副作用。

该研究于1月16日发表在《自然·纳米技术》杂志上。它标志着第一种抑制肥大细胞的纳米疗法，从而防止对特定过敏原的过敏反应。

“目前，还没有专门针对肥大细胞的方法，”领导这项研究的西北大学埃文·A·斯科特说。“我们拥有的只是抗组胺药等治疗症状的药物，但这些药物并不能预防过敏。在肥大细胞被激活后，它们可以抵消组胺的作用。如果我们有办法灭活对特定过敏原做出反应的肥大细胞，那么我们就可以在过敏反应等严重情况下以及季节性过敏等不太严重的情况下阻止危险的免疫反应。”

“最大的未满足需求是过敏反应，这可能会危及生命，”西北大学的过敏专家兼研究合著者布鲁斯·博赫纳博士说。“某些形式的口服免疫疗法在某些情况下可能会有所帮助，但我们目前没有FDA批准的任何治疗方案，除了避免不良食物或药物之外，可以持续预防此类反应。否则，肾上腺素等治疗是为了治疗严重反应，而不是预防它们。如果有一种安全有效的食物过敏治疗方法，能够始终如一地将以前必须严格避免的食物重新引入饮食中，那不是很棒吗?”

斯科特是西北大学麦考密克工程学院的凯·戴维斯生物医学工程教授，也是辛普森奎里生物纳米技术研究所、国际纳米技术研究所和生命过程化学研究所的成员。博赫纳是西北大学范伯格医学院塞缪尔·范伯格名誉医学教授(过敏和免疫学)。该论文的第一作者是Scott实验室的博士后杜凡凡(FanfanDu)，他与共同第一作者克莱顿·里什(ClaytonRische)密切合作。候选人由Bochner和Scott以及博士杨丽共同指导。斯科特实验室的候选人。

棘手的目标

肥大细胞几乎存在于人体所有组织中，因主要负责过敏反应而闻名。但它们还发挥着其他几个重要作用，包括调节血流和对抗寄生虫。因此，完全消除肥大细胞以防止过敏反应可能会损害其他有用的健康反应。

“虽然一些药物正在开发中，但目前还没有FDA批准的抑制或消除肥大细胞的药物，”博赫纳说。“这很困难，主要是因为可以影响肥大细胞活化或存活的药物也会针对肥大细胞以外的细胞，因此往往会因影响其他细胞而产生不良副作用。”

100%

在小动物研究中成功预防过敏反应

在之前的工作中，Bochner鉴定了Siglec-6，这是一种独特的抑制性受体，在肥大细胞上高度选择性地发现。如果研究人员能够用抗体靶向该受体，那么他们就可以选择性地抑制肥大细胞以预防过敏。但单独引入这种抗体是不够的。

“很难获得足够高浓度的抗体来发挥作用，”斯科特说。“我们想知道是否可以使用纳米颗粒来提高这种浓度。如果我们能够将高密度的抗体包装到纳米颗粒上，那么我们就可以使其实用化。”

将抗体粘在颗粒上

为了将抗体包装到纳米颗粒上，斯科特和他的团队必须克服另一个挑战。为了使蛋白质(如抗体)粘附在纳米颗粒上，它们通常必须形成化学键，使蛋白质展开(或变性)，从而影响其生物活性。为了绕过这一挑战，斯科特转向了他实验室之前开发的纳米粒子。

与具有稳定表面的更标准纳米粒子不同，斯科特新开发的纳米粒子包含动态聚合物链，这些聚合物链可以在暴露于不同溶剂和蛋白质时独立地翻转其方向。当放入液体溶液中时，链会自行定向以实现与水分子的有利静电相互作用。但是，当蛋白质接触纳米颗粒表面时，界面处的特定微小聚合物链会翻转其方向，从而稳定地固定在蛋白质上，而不与其共价结合。斯科特的团队还发现蛋白质表面的防水袋是稳定相互作用的关键。

当与表面结合时，蛋白质通常会变性，失去其生物活性。Scott的纳米颗粒的一个独特之处是它们可以稳定地结合酶和抗体，同时保持其3D结构和生物功能。这意味着抗Siglec-6抗体即使附着在纳米颗粒表面，仍能保持对肥大细胞受体的强亲和力。

“这是一个独特的动态表面，”斯科特说。“它可以改变其表面化学性质，而不是标准的稳定表面。它由微小的化合物聚合物链组成，可以根据需要翻转其方向，以最大限度地提高与水和蛋白质的有利相互作用。”

当Scott的团队将纳米粒子与抗体混合时，接近100%的抗体成功附着在纳米粒子上，而不会失去与特定目标结合的能力。这导致了一种基于纳米颗粒的疗法，采用表面密集且高度可控的多种不同抗体来靶向肥大细胞。

选择性关闭

为了使某人变得过敏，他们的肥大细胞会捕获并展示针对特定过敏原的抗体，特别是免疫球蛋白E(IgE)抗体。这使得肥大细胞能够在再次接触相同的过敏原时识别并做出反应。

“如果你对花生过敏并且过去对花生有反应，那么你的免疫细胞会产生针对花生蛋白的IgE抗体，肥大细胞会收集它们，”斯科特说。“现在，他们正在等你再吃一颗花生。当你这样做时，他们可以在几分钟内做出反应，如果反应足够强烈，可能会导致过敏反应。”

为了选择性地靶向肥大细胞以对特定过敏原做出反应，研究人员设计了他们的疗法，仅利用携带针对该过敏原的IgE抗体的肥大细胞。纳米颗粒使用蛋白质过敏原与肥大细胞上的IgE抗体结合，然后使用抗体与Siglec-6受体结合以关闭肥大细胞的反应能力。而且由于只有肥大细胞显示Siglec-6受体，因此纳米颗粒无法与其他细胞类型结合——这一策略可以有效限制副作用。

“你可以使用任何你想要的过敏原，然后你将有选择地关闭对该过敏原的反应，”斯科特说。“过敏原通常会激活肥大细胞。但在过敏原结合的同时，纳米颗粒上的抗体也会与抑制性Siglec-6受体结合。鉴于这两个相互矛盾的信号，肥大细胞决定它不应该激活并且应该不理会过敏原。它选择性地停止对特定过敏原的反应。这种方法的优点在于它不需要杀死或消除所有肥大细胞。而且，从安全角度来看，如果纳米颗粒意外附着到错误的细胞类型上，该细胞就不会做出反应。”

预防小鼠过敏反应

在使用人类组织来源的肥大细胞在细胞培养中取得成功后，研究人员将他们的疗法转移到人源化小鼠模型中。由于小鼠的肥大细胞没有Siglec-6受体，Bochner的团队开发了一种组织中含有人类肥大细胞的小鼠模型。研究人员让小鼠接触过敏原，同时进行纳米疗法。

没有小鼠经历过敏性休克并且全部存活。

“监测过敏反应的最简单方法是跟踪体温变化，”斯科特说。“我们没有看到温度变化。没有回应。此外，这些小鼠仍然健康，没有表现出任何过敏反应的外在迹象。”

Bochner说：“小鼠肥大细胞的表面不像人类那样具有Siglec-6，但我们通过在组织中含有人类肥大细胞的特殊小鼠中测试这些纳米粒子，目前已尽可能接近实际的人类研究。”。“我们能够证明这些人源化小鼠可以免受过敏反应。”

接下来，研究人员计划探索他们的纳米疗法来治疗其他肥大细胞相关疾病，包括肥大细胞增多症，一种罕见的肥大细胞癌。他们还在研究在纳米颗粒内装载药物的方法，以选择性杀死肥大细胞增多症中的肥大细胞，而不伤害其他细胞类型。