研究揭示可导致糖尿病的肥胖相关触发因素

超重或肥胖的人患糖尿病的风险显着增加，但究竟是如何发生的尚不清楚。

圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究可能有助于解释超重如何导致糖尿病，并可能为研究人员提供一个目标，以帮助预防或延缓某些高危人群的糖尿病。研究结果表明，许多胰岛素水平升高的人——糖尿病风险的早期标志——也存在一种酶缺陷，这种酶对于加工饮食中的一种关键脂肪酸很重要。

该研究发表在 1 月 11 日的《细胞代谢》杂志上。

“有 3000 万至 4000 万人患有 2 型糖尿病，另有 9000 万至 1 亿人具有使他们在未来可能患上 2 型糖尿病的风险因素，”高级研究员 Clay F. Semenkovich 医学博士说, 医学院内分泌、代谢与脂质研究部主任。“许多有患糖尿病风险的人胰岛素水平升高，这是胰岛素抵抗的一个标志，也是一个意味着麻烦可能正在酝酿的信号。如果我们能够在他们真正患上糖尿病之前进行干预，我们或许能够在很多人身上预防重大健康问题——例如心脏病、慢性肾病、神经损伤、视力丧失和其他问题。”

当一个人体内脂肪过多时，它会向胰腺中的 β 细胞发出信号，使其分泌更多的胰岛素。当胰岛素水平升高并保持在高水平时，身体会对胰岛素产生抵抗力，最终分泌胰岛素的 β 细胞会发生故障，从而导致糖尿病。

研究人体组织样本，Semenkovich，Irene E. and Michael M. Karl 教授;第一作者董桂芳，博士，资深科学家; 魏小超，博士，医学副教授;和其他华盛顿大学的研究人员发现，胰岛素的过量产生涉及一种称为棕榈酰化的过程。这是细胞将脂肪酸棕榈酸酯附着到蛋白质上的过程。

数以千计的人类蛋白质可以附着在棕榈酸酯上，但研究人员发现，如果不从 β 细胞的蛋白质中去除这种脂肪酸，最终的结果就是糖尿病。研究人员检查了来自瘦或超重、患有和未患有糖尿病的人的组织样本，发现糖尿病患者缺乏一种从 β 细胞中去除棕榈酸酯的酶。

“他们过度分泌胰岛素是因为这个过程出了问题，而且他们无法适当地调节 β 细胞释放的胰岛素，”Semenkovich 解释说。“调节胰岛素的释放部分是由这种棕榈酰化过程控制的。”

与同事 David W. Piston 博士、Edward W. Mallinckrodt Jr. 教授兼细胞生物学和生理学系主任、 Maria S. Remedi 博士、医学和细胞生物学与生理学教授以及 Fumihiko Urano，医学博士，医学博士，病理学和免疫学教授，研究小组还对一只老鼠进行了基因改造，这种老鼠缺乏一种叫做 APT1 的酶，这种酶负责从蛋白质中去除棕榈酸酯。经过改造的小鼠继续患上糖尿病。

由于 APT1 功能受损会增加患糖尿病的风险，因此研究人员与该大学的药物发现中心合作，筛选和鉴定可以增加 APT1 酶活性的化合物。

“我们已经找到了几种候选药物，我们正在研究这些药物，”Semenkovich 说。“我们认为，通过增加 APT1 活性，我们可能会逆转这一过程，并有可能阻止有风险的人发展为糖尿病。”

尽管他说将 APT1 确定为靶标的新发现是重要的一步，但 Semenkovich 解释说 APT1 只是众多治疗靶标中的一个。

“2 型糖尿病可能有多种发展方式，”他说。“这种酶不是 答案，但它是 一个 答案，看来我们有一些很有前途的工具可以防止一些糖尿病前期患者发展成糖尿病。”

东，G，Adak S，Spyropoulos G，Zhang Q，Feng C，Yin L，Speck SL，Shyr Z，Morikawa S，Ktamura RA，Kathayat RS，Dickinson BC，Ng XW，Piston DW，Urano F，Remedi MS，Wei X，Semenkovich CF。棕榈酰化将胰岛素分泌过多与糖尿病中的 β 细胞衰竭结合起来。细胞代谢，2023 年 1 月 11 日。

该研究得到了国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的资助;国家心肺血液研究所;和国立卫生研究院 (NIH) 的国立综合医学研究所。授权号：DK020579、DK101392、DK056341、DK115972、DK123301、DK112921、F30 DK131830、T32 HL125241、HL157154 和 GM119840。华盛顿大学 Centene 个性化医疗计划、中国奖学金委员会赠款、Manpei Suzuki 糖尿病基金会和 JSPS 海外研究奖学金提供的额外资金。