一种肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种破坏性神经退行性疾病，以运动神经元为目标，逐渐丧失患者控制肌肉运动的能力。科学家们发现了50多个潜在的致病基因，并将多个细胞通路与ALS联系起来，但该综合征的临床和遗传性质多种多样，因此难以预测和干扰疾病进展。1个

驱动肌萎缩侧索硬化进展的突变T细胞可能对脑抗原产生反应

在最近发表在《自然》杂志上的一项研究中，西奈山伊坎医学院的劳拉·坎皮西(LauraCampisi)、伊万·马拉齐(IvanMarazzi)及其同事在早发性肌萎缩侧索硬化(ALS-4)患者中发现了一种免疫细胞特征，该特征反映了疾病进展并可能导致神经元死亡.2这些发现可能对ALS诊断、预后和治疗具有重要意义。

LauraCampisi加入了Marazzi的实验室，希望更好地了解身体如何产生免疫反应。她着手对活化的免疫细胞进行分子分析，并发现了几种免疫调节剂，包括SENATAXIN(SETX)。由于SETX突变会导致ALS-4，Campisi想知道ALS是否会加入其他神经退行性疾病的行列，例如嗜睡症、阿尔茨海默病和帕金森病，科学家们最近将这些疾病与免疫系统联系起来。3,4,5,6

为了测试免疫系统是否在ALS-4疾病进展中发挥作用，Campisi转向了携带最常见的人类SETX突变的小鼠模型。7她用野生型细​​胞替换了突变的造血干细胞(HSC)(形成免疫细胞的祖细胞)，发现它们可以预防疾病。相反，用SETX替换健康的HSC野生型小鼠中的突变体不会引起疾病。这组实验表明，突变的HSC及其后代会导致疾病，但不会自行引起疾病。“这是非常有力的临床前证据，构成了药物靶向这些细胞的基础，”西北大学神经学助理教授大卫盖特说，他没有参与这项研究。

请参阅“提高神经退行性疾病生物标志物和早期诊断的标准”

Campisi和她的同事接下来对有症状的小鼠的免疫系统进行了表征，并发现了ALS特异性免疫细胞特征：ALS-4小鼠在症状出现前的血液和脑脊液(CSF)中含有更多的CD8+T细胞，这随着疾病的进展，细胞群继续扩大。虽然Campisi的团队在招募足够的ALS-4患者以证实这些发现方面面临与大流行相关的困难，但他们现在正在与临床医生合作以扩大他们的临床前试验。Campisi说：“我们想跟踪患者中的这种[T细胞]群体，看看它们是否表达可以预测疾病是否进展以及何时进展的特定标记。”

“我的假设是T细胞具有自身反应性，因此它们会针对细胞抗原发生反应。”

LauraCampisi，西奈山伊坎医学院

为了找到这些T细胞的反应，Campisi对它们进行了测序，发现几乎所有细胞都表达相同的T细胞受体，表明它们结合相同的抗原。“问题是很难找到抗原。我不认为这是一种感染，因为[the]小鼠生活在无病原体的设施中。我的假设是，我们发现的T细胞具有自身反应性，因此它们会针对细胞抗原发生反应，”Campisi说。

鉴于ALS以运动神经元为目标，Campisi想知道ALS-4T细胞是否会促进疾病进展，因为它们对大脑中的一种蛋白质起反应并被其激活。为了验证这个假设，Campisi注射了ALS-4带有表达神经元抗原的脑癌细胞的小鼠，以查看T细胞群是否会反应并提供针对癌症类型的保护。“这非常惊人：野生型小鼠的肿瘤变得如此之大，以至于我不得不停止实验，但在同一个笼子里的[突变]小鼠却完全正常，它们的肿瘤没有生长，”坎皮西说。相比之下，她作为对照注射的皮肤相关癌细胞没有任何保护作用。渗入ALS-4小鼠脑肿瘤的T细胞表达与脑脊液中发现的细胞相同的T细胞受体。虽然Gate警告说癌细胞通常会表达许多新产生的新抗原，但Campisi的数据表明T细胞群可能会识别与脑细胞相关的抗原。

Campisi现在的挑战在于识别真正的抗原并在治疗上靶向这些T细胞以减缓和限制疾病进程。“在ALS中，你可能有一个缺陷，它始于神经元，引发了一系列事件。所以，即使你恢复了神经元中的错误，我们也必须[还]瞄准其他参与者，”坎皮西说。