大号溶酶体是消化酶的小囊，可通过分解废物来整理细胞。但它们也很麻烦：当它们的外表面受损时，它们的破坏性蛋白质开始溢出到细胞质中并伤害细胞。事实上，这种渗漏的频率会随着人年龄的增长而增加，并且可能在神经退行性疾病等与衰老相关的疾病中发挥作用。现在，9月7日发表在《自然》杂志上的一项研究揭示了一种以前未知的细胞修复渗漏溶酶体的途径，这可能对治疗这些疾病有影响。

科学家发现细胞用于修复渗漏溶酶体的主要途径

这是一项“非常完整且设计良好”的研究，也是第一个将脂质转运与非代谢生物过程联系起来的研究，丹麦癌症协会研究中心细胞死亡和新陈代谢教授MarjaJäättelä说，他没有参与该研究工作。

研究已经确定了一种细胞修复渗漏溶酶体的方法。此前，人们发现了一组被称为ESCRT机制的蛋白质可以修补细胞器膜上的孔洞。然而，匹兹堡大学的细胞生物学家、共同作者JayTan表示，“缺少了一些东西”。Tan告诉TheScientist，即使ESCRT复合体受到抑制，高达90%的溶酶体损伤也得到了修复，这表明不同的途径进行了大部分修复。

为了查明缺失途径的各个组成部分，Tan使用慢病毒在人体细胞中表达一种称为Turbo-ID的酶，该酶将生物素标签粘贴到十纳米半径内的任何蛋白质上。使用一种定位于溶酶体的酶和一种已知会刺穿溶酶体膜的化学物质，他能够对受损细胞器周围的所有蛋白质进行生物素化。

Tan分离出生物素标记的蛋白质，并使用质谱法鉴定它们。在纯化的分子中，有ESCRT复合物的成分，还有已知与磷酸肌醇相互作用的蛋白质，磷酸肌醇是已知调节关键细胞过程(包括增殖和迁移)的脂质家族。

进一步的实验表明，当溶酶体膜受损时，一种称为磷脂酰肌醇4激酶2a型或PI4K2A的酶被募集到细胞器表面，这可能是对钙离子从溶酶体中泄漏的反应，TorenFinkel说，一项研究匹兹堡大学的合著者和医学教授。PI4K2A产生一种称为磷脂酰肌醇-4-磷酸(PI4P)的脂质，它充当危险信号并募集几种称为ORP(氧固醇结合蛋白相关蛋白)的蛋白质，将内质网束缚在溶酶体上。

这些ORP然后将PI4P与来自内质网的脂质交换，包括磷脂酰丝氨酸，后者募集脂质转运蛋白ATG2——该途径的最终组分。Finkel说，“ATG2就像脂质的消防水管”，将分子泵入膜中以堵住孔。

然后，研究人员对ATG2的各个亚基进行了突变，以确认脂质转运蛋白是该通路的重要组成部分。Finkel说：“我们通过改变氨基酸建立了一堆分子收费站，而不是平滑的隧道，使脂质更难流动。”这些变化确实阻断了细胞培养中的脂质转运并阻碍了溶酶体修复。

作为匹兹堡大学的颂歌，这两位科学家将磷酸肌醇启动的膜束缚和脂质转运通路命名为PITT。

Tan认为，这两种机制已经演变为修复不同类型的损伤，ESCRT复合体修复小孔，而PITT通路修复较大的孔。

新通路可能正在执行细胞的大部分手工工作。研究人员发现，细胞通常需要大约一个小时来修复受损的溶酶体，但在缺乏PI42KA的细胞中，这种修复需要长达11小时。“它看起来像是一个非常重要的途径，也许比ESCRT途径更重要，”未参与该研究的英国牛津大学药理学家AntonyGalione说。

Tan说，这些发现可能指向神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症)的药物靶点，因为像tau蛋白这样的蛋白质聚集体会在溶酶体膜中逃逸，防止它们被破坏并促进它们在神经元之间的传播，Tan说。事实上，研究人员发现，PI4K2A(PITT通路的启动子)的耗尽会增加tau在细胞培养物中的扩散。

西班牙巴塞罗那大学的分子生物学家CarolineMauvezin(未参与该研究)说，“这绝对是进一步研究神经退行性疾病模型的重要过程”。但她补充说，该通路在其他细胞(包括神经元)中的功能可能有所不同，因此需要做更多的工作。

研究人员计划筛选药物激活该通路的能力，从目前可用的可以重新利用的药物开始。一个有趣的线索是人参，一种用于传统中药的植物，其成分似乎可以激活PI42KA，Tan说。