古代病毒DNA帮助小鼠大脑抵抗感染

R古代病毒DNA的残余物仍然活跃在当今活着的动物的基因组中。在进化史的某个时刻，许多这些所谓的内源性逆转录病毒将自身插入宿主的DNA中，从那时起它们的遗传密码就一直存在。研究发现，这种残留的DNA仍然发挥着哺乳动物特有的重要作用。

在9月26日发表在《发展》杂志上的一项研究中，科学家们表示，他们已经确定了两种逆转录病毒衍生基因的特征，这些基因可以抵抗哺乳动物大脑中的感染，这些哺乳动物会生下活的幼崽，这些哺乳动物被称为eutherians。

该研究的合著者、日本东海大学的遗传学家TomokoKaneko-Ishino说，她花了30多年的时间才发现两个病毒衍生基因的功能。在给科学家的一封电子邮件中，她写道，这项新工作的根源可以追溯到1989年的一项基因组印记研究，这是一种母本或父本基因关闭另一方基因表达的现象。基因组印记是哺乳动物特有的，Kaneko-Ishino很好奇哺乳动物是如何进化出印记相关基因的。她当时假设，这些新基因的来源“可能是来自病毒的外源DNA片段，哺乳动物可能已经进化到可以利用它们。”

十一年后，Kaneko-Ishino和她的同事(以及大约同时期的其他研究人员)发现了两个病毒衍生的印迹基因Peg10和Peg11，它们参与胎盘形成，这是哺乳动物的另一项创新。Kaneko-Ishino的小组后来研究了具有相似序列的基因，称为逆转录转座子Gag样(RTL)基因(以前称为sushi-ichi逆转录转座子同系物或SIRH基因)。

在接下来的十年里，Kaneko-Ishino的团队研究了RTL基因的功能，在开始这项新研究的实验中，她比较了不同系统发育群体的动物基因组，发现其中两个基因，RTL5和RTL6，在进化上是在eutherians中保存，但在其他哺乳动物中不保存。“我认为这一定很重要，”她写道。

但进一步的实验表明并非如此。敲除老鼠的基因似乎没有多大作用。Kaneko-Ishino说，没有基因的小鼠看起来很健康，在她和她的团队研究这些动物的15年里，尽管尝试了各种“黄金标准”技术，但他们未能查明基因或蛋白质的用途。

三年前，她发现了另一条线索，当时她的团队使用基因工程将荧光蛋白附加到小鼠RTL蛋白的末端，发现RTL5和RTL6位于大脑中称为小胶质细胞的免疫细胞中。但是信号非常微弱。

Kaneko-Ishino和她的团队开始寻找增强信号的方法，并且由于只有免疫细胞表达蛋白质，他们认为感染可能会起到作用。他们开始将荧光标记的毒素直接注射到小鼠的大脑中，包括细菌毒素脂多糖(LPS)以及非甲基化DNA和双链RNA，这两种都是常见的病毒警告信号。

注射LPS后，研究人员发现注射部位大脑中RTL6蛋白的数量急剧增加。他们还发现，LPS在RTL6基因敲除小鼠大脑中的停留时间比正常小鼠长，而RTL5基因敲除小鼠清除双链RNA的速度较慢。研究作者假设这两种RTL蛋白可能会在感染过程中清除致病物质。

但令人惊讶的是，Kaneko-Ishino说，RTL6和RTL5基因表达水平即使在有毒素存在的情况下也没有增加。“它们似乎一直在表达，”她解释说，但这些蛋白质只会在感染时聚集。

作者写道，这是病毒衍生的真兽类特异性基因参与免疫的第一个证据。“非常有趣的是，哺乳动物重用病毒衍生基因不仅用于[the]先天免疫系统，而且用于[the]胎盘的形成，”Kaneko-Ishino写道。

新加坡免疫学网络的免疫学家FlorentGinhoux没有参与这项工作，他说这项研究描述了“一个有趣的观察”，但他希望看到作者测试这些基因是仅在小胶质细胞中表达还是在其他免疫细胞，看看这些基因是否会产生小胶质细胞的独特功能。他指出，小胶质细胞和其他巨噬细胞与哺乳动物以外的原始物种中保守的细胞不同，这些基因的使用可能并非小胶质细胞所独有。

Kaneko-Ishino写道，她的团队正计划在未来的实验中研究RTL5和RTL6是否是小胶质细胞特异性的。“在[the]正常状态下，在其他组织和器官中观察到Rtl5和Rtl6mRNA的表达，但除了在大脑中，我们还没有看到RTL5和RTL6蛋白的表达，”她说，“但我认为这是它可能在感染期间在其他组织的巨噬细胞中表达。