迫切需要发现新结构类别的抗生素来解决持续存在的抗生素耐药性危机1,2,3,4,5,6,7,8,9。深度学习方法有助于探索化学空间1,10,11,12,13,14,15;这些通常使用黑盒模型并且不提供化学见解。在这里，我们推断，通过神经网络模型学习的与抗生素活性相关的化学子结构可以被识别并用于预测抗生素的结构类别。我们通过开发一种可解释的、基于子结构的方法来测试这一假设，该方法用于高效、深度学习引导的化学空间探索。我们确定了39,312种化合物的抗生素活性和人体细胞毒性特征，并应用图神经网络集成来预测12,076,365种化合物的抗生素活性和细胞毒性。使用可解释的图形算法，我们确定了具有高预测抗生素活性和低预测细胞毒性的化合物的基于子结构的基本原理。

通过可解释的深度学习发现抗生素的结构类别

我们凭经验测试了283种化合物，发现对金黄色葡萄球菌表现出抗生素活性的化合物在基于基本原理的推定结构类别中得到了丰富。在这些结构类别的化合物中，其中一种对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌具有选择性，可避免实质性耐药性，并降低MRSA皮肤和全身大腿感染小鼠模型中的细菌滴度。我们的方法能够以深度学习为指导发现抗生素的结构类别，并证明药物发现中的机器学习模型是可以解释的，从而提供对选择性抗生素活性背后的化学子结构的见解。