研究人员将亚洲渔民使用的传统毒药改造为潜在的神经药物

印防毒素是一种植物来源的毒素，亚洲渔民传统上用它来麻痹和捕鱼，长期以来一直被视为新的人类疗法和其他神经活性产品的可能起点。

然而，由于印防己毒素的化学稳定性和毒性以及制备和修饰其复杂结构的困难，目前进展甚微。然而，斯克里普斯研究中心的化学家发现了一种相对简单的方法来制造具有改进特性的印防己毒素。

在《自然通讯》上发表的一项研究中，研究人员表明，含有单个小修饰的印防己毒素的紧密化学变体具有更好的化学稳定性，更容易制造和修饰，并且对人类更安全。这为开发新的神经药物、更安全的杀虫剂，甚至抗寄生虫疗法打开了大门。

该研究的资深作者、斯克里普斯研究中心化学系教授RyanShenvi博士表示：“只需对天然产物进行一个小小的改变，就能赋予其数十年来难以捉摸的特性。”

第一作者是该研究期间在申维实验室担任博士后研究员的童广虎博士。

印防毒素来自于Anamirtacocculus的种子(由于渔民使用它们而通常被称为“鱼莓”种子)，Anamirtacocculus是一种在东南亚和印度部分地区发现的植物。该毒素能有效阻断大多数高等生物中神经元受体的活性。

在哺乳动物中，这些被称为GABAA受体，它们存在于整个大脑中，主要是为了防止其他神经元变得过度活跃。即使剂量很小，印防己毒素也会阻断这些受体，从而导致癫痫发作，并严重破坏控制呼吸的神经信号。

化学家利用毒物来制造新药似乎是矛盾的，但许多植物毒素除了能达到理想的目标外，还具有良好的类似药物的特性，例如通过口服剂量达到目标。

就印防己毒素而言，化学家希望对其进行修改，以开发治疗精神和神经系统疾病的药物、安全有效的杀虫剂和抗寄生虫药物，以及精确操纵GABAA受体的实验室工具。问题在于印防己毒素的其他化学特性，例如其合成难度和与普通溶剂发生反应的倾向，使其极其难以驯服。

Shenvi的实验室利用有机化学技术来克服这些挑战，并找到改进天然产品的方法。多年来，他和他的团队一直专注于针对GABAA受体的分子，并在2020年报道了印防己毒素有史以来最短的有机合成。

在这项研究中，他们发现可以更容易地合成一种与印防己毒素几乎相同的化合物。他们称之为5Me-印防己毒素，仍然可以与GABAA受体结合，与它的化学表兄弟的唯一不同之处在于在分子的关键位置添加了一组原子(称为甲基)。鉴于这一结构变化，Shenvi的团队在新研究中调查了5Me-印防己毒素的新特性。

研究小组合成了两组平行的印防己毒素和5Me-印防己毒素变体，确定甲基的缺失或存在如何改变分子的稳定性和受体结合选择性。

他们发现甲基化版本在化学上更加稳定，其血流半衰期似乎是普通印防己毒素的近三倍。他们还发现5Me-印防己毒素不太容易与常见溶剂(包括醇和酸)发生反应。共同作者、欧柏林学院化学助理教授ShumingChen博士和她的实验室成员AnnaCrowell使用计算模型解释了这一点。

另一个令人惊讶的是，甲基化版本对抗哺乳动物GABAA受体的效力较低，同时保留了对抗昆虫版本受体的高效力——这正是人们所希望的安全杀虫化合物。

“几十年来，印防己毒素针对包括GABAA受体在内的一系列受体的事实已为人所知，但这是我们第一次能够改变其对这些受体的选择性，”Tong说。

印防己毒素变体和昆虫受体的实验是由害虫防治产品开发商CortevaAgriscience的合作研究人员进行的。Corteva计算化学家AverySader博士为这项研究建立的模型提出了进一步修改5Me-印防己毒素的方法，使其对害虫更具选择性，从而对人类更安全。

研究人员计划继续合成和研究5Me-印防己毒素的新变体，以期将其开发成新药和其他产品。