最近，由中国科学院北京基因组研究所和中国国家生物信息中心张伟奇教授领导，与中国科学院动物研究所刘光辉教授和曲静教授合作进行的一项研究Science已成功阐明了与先天免疫反应相关的蛋白质MAVS控制人类干细胞衰老的复杂分子机制。

MAVS被发现可作为线粒体稳定剂拮抗人类干细胞衰老

他们的研究揭示了MAVS的非常规作用，该作用超出了其既定的免疫调节功能，因为它在维持线粒体内的结构和功能平衡方面发挥着关键作用，从而影响人类干细胞的衰老。他们在《Research》杂志上发表了题为“MAVS作为线粒体稳定剂对抗人类干细胞衰老”的文章，详细介绍了这一发现。

MAVS是一种位于线粒体膜上的抗病毒信号蛋白，在防御RNA病毒感染中发挥着关键作用。目前，大多数研究都集中在MAVS响应病毒感染的经典先天免疫调节功能。然而，作为先天免疫通路中的关键开关分子，MAVS是加速还是延缓人类干细胞衰老呢?

此外，作为一种定位于线粒体的蛋白质，MAVS是否与线粒体稳态有关，进而调节干细胞功能?回答这些问题将加深我们对先天免疫途径、线粒体生物学和衰老生物学的理解，揭示先天免疫、线粒体稳态和干细胞衰老之间的深刻联系。

值得注意的是，线粒体功能障碍是细胞衰老和器官衰老的标志特征。越来越多的证据表明，线粒体功能障碍与干细胞耗竭和细胞衰老密切相关。因此，识别维持线粒体结构和功能的关键稳定剂对于缓解细胞衰老和机体衰老具有重要意义。

作为位于线粒体膜上的重要蛋白质，MAVS在人类干细胞中的线粒体相互作用蛋白谱尚未被描述，其是否参与线粒体稳态调节尚未被揭示。MAVS在调节人类干细胞衰老中的作用和机制仍不清楚。

为了研究MAVS在各种人类干细胞类型中的功能，研究人员首先采用CRISPR/Cas9介导的基因编辑结合干细胞定向分化技术来生成MAVS基因特异性敲除的人类胚胎干细胞、人类神经干细胞和人类间充质干细胞细胞。

虽然MAVS的缺失并不影响人胚胎干细胞和人神经干细胞的自我更新和分化，但MAVS敲除的人间充质干细胞表现出一系列与衰老相关的缺陷。这表明MAVS可能在维持人类干细胞功能方面发挥细胞类型特异性作用，并且人类间充质干细胞似乎更容易受到MAVS缺失的影响。

考虑到MAVS在先天免疫反应中的调节功能，研究人员发现MAVS的典型下游信号反应，如NF-κB、IRF3和IFNα，在MAVS敲除的人间充质干细胞中下调，并且与衰老相关的分泌相关。表型也降低了。

这表明MAVS的缺失至少部分抑制了下游免疫炎症。然而，这些观察结果似乎与普遍的观念相矛盾，即SASP增加不仅是衰老的标志，而且是许多衰老病理变化的关键驱动因素。这就提出了一个问题：MAVS是否可能通过独特的途径调节人类干细胞衰老。

有趣的是，研究人员注意到MAVS敲除的人间充质干细胞中线粒体质量增加，线粒体比例异常，这意味着线粒体结构发生了改变。此外，在这些MAVS敲除的人间充质干细胞中观察到线粒体膜电位降低、线粒体ROS水平升高和线粒体氧化呼吸速率降低，共同表明MAVS的缺失会导致线粒体功能障碍。

此外，研究人员还分析了MAVS介导的人类干细胞衰老调控的分子机制。他们发现了MAVS和OPA1(一种与线粒体融合相关的蛋白质)之间的相互作用。此外，MAVS的缺失导致OPA1蛋白水平下调。同样，在复制性衰老人类间充质干细胞中，研究人员还观察到MAVS和OPA1蛋白水平的下调。

为了验证MAVS-OPA1轴在调节线粒体稳态和细胞衰老中的功能，研究人员发现OPA1敲低可以模拟MAVS缺失对线粒体结构和功能造成的缺陷，并且观察到OPA1敲低导致细胞衰老进一步加剧。

此外，在MAVS敲除的人间充质干细胞中重新引入OPA1或MAVS本身可以恢复线粒体结构和功能稳态，并最终缓解细胞衰老。总的来说，这项研究揭示了MAVS通过稳定OPA1维持线粒体稳态并调节细胞衰老。

这项研究阐明了传统先天免疫途径相关蛋白MAVS在维持线粒体平衡和控制人类干细胞衰老方面的非典型衰老保护功能。该研究不仅为MAVS的生物学作用提供了新的视角，而且为减轻干细胞衰老和寻求治疗与年龄相关的疾病提供了有价值的指示。

未来，还需要进一步研究MAVS如何在不同层面精细调控线粒体，以及在衰老过程中如何协调其在抗病毒免疫反应和线粒体稳态中的作用。