在过去的二十年里，美国的药物过量问题急剧增加。2020年，近92,000人死于过量服用非法药物和处方阿片类药物;是2000年死亡人数的五倍多;芬太尼等合成阿片类药物是罪魁祸首之一。

新化合物有望逆转潜在致命药物的作用

纳洛酮(一种注射药物，也作为鼻腔喷雾剂Narcan销售)挽救了无数生命，但它仅适用于阿片类药物过量，并且有其他局限性。现在，为了找到一种更普遍的药物过量治疗方法，马里兰大学的一组科学家测试了一种化合物——Pillar[6]MaxQ(P6AS)——作为甲基苯丙胺和芬太尼的解毒剂。他们今天发表在《化学》杂志上的发现非常有前途。

阿片类药物在纳洛酮中已经具有逆转剂，但有多种非阿片类药物滥用——如甲基苯丙胺、PCP、甲氧麻黄酮、摇头丸(MDMA)和可卡因——没有特定的解毒剂。这是我们大院的巨大机遇之一。”

体外和体内实验室测试表明，P6AS成功隔离了非阿片类兴奋剂芬太尼和甲基苯丙胺，并减轻了它们潜在的致命生物效应。额外的体外测试表明，P6AS还与其他药物有很强的结合力，包括PCP、摇头丸和甲氧麻黄酮，这表明P6AS有朝一日可以用来对抗多种药物。

该研究由Isaacs实验室与UMD细胞生物学和分子遗传学系以及心理学系的研究人员合作进行。尽管Isaacs和化学与生物化学系前博士后助理薛伟建于2020年首次记录了P6AS的合成和化学性质，但本研究首次报告了其体内应用。

P6AS用作分子容器，这意味着它在其中央空腔中结合并隔离其他化合物。

“当我们将分子放入容器中时，我们可以关闭它们的生物学特性，从而逆转它们可能产生的任何影响，”艾萨克斯解释说。“我们测量了我们的容器与各种滥用药物之间的相互作用——例如甲基苯丙胺、芬太尼、摇头丸、五氯苯酚等——我们发现我们制造的这个新容器与其中许多药物的结合非常牢固”

体内测试表明，五分钟后服用P6AS可以逆转甲基苯丙胺的作用，这“对于现实世界的情况来说仍然有点短，”Isaacs解释说。然而，芬太尼的作用可以通过在最多15分钟后施用P6AS来逆转，这更接近于满足药物逆转剂的联邦指南。

与阻止滥用药物与大脑受体结合的纳洛酮不同，UMD团队的分子容器直接针对血液中的药物。

“我们的化合物吸收血液中的药物，我们相信，有助于促进其在尿液中的排泄，”艾萨克斯说。“这被称为药代动力学过程，我们试图将体内游离药物的浓度降至最低。”

这种化合物是否有助于促进药物从体内排泄必须通过实验进行测试。如果它以研究人员认为的方式发挥作用，它可能对过量服用芬太尼特别有用，芬太尼比海洛因强50倍，比吗啡强100倍。它在体内的效力和持续作用解释了为什么一些患者即使在接受纳洛酮后仍继续服用过量。艾萨克斯认为，芬太尼的排泄有助于防止这种被称为再麻醉的现象。

艾萨克斯说，这种新化合物可能需要数年时间才能获准用于人类。然而，他设想它可以作为注射剂提供，就像纳洛酮一样，但可能具有更广泛的应用。Isaacs认为它​​甚至可以用来治疗卡芬太尼等极其强大的药物的过量服用，近年来，卡芬太尼与一连串的过量死亡有关。

“还有其他合成阿片类药物比芬太尼强得多——比如卡芬太尼，使用纳洛酮很难逆转，”艾萨克斯说。“此外，人们服用的芬太尼太多，以至于需要多剂量的纳洛酮，因此有可能开发一种新的和改进的药物来帮助解决这些情况。”

除了Isaacs和Xue，这项研究的共同作者还包括来自UMD的心理学助理研究教授AdamBrockett和MatthewRoesch教授，细胞生物学和分子遗传学教授VolkerBriken和助理研究科学家ShivangiRastogi，化学和生物化学前博士后研究员Chun-LinDeng和CanjiaZhai，生物科学博士。学生MichaelShuster和化学博士。学生大卫·金。