发现揭示了许多神经退行性疾病之间可能存在的共同点
《细胞》杂志发表的一项具有里程碑意义的新研究揭示了神经退行性疾病研究中令人震惊且可能改变游戏规则的发现。一个由研究人员组成的国际梦想团队发现,一种名为TMEM106B的蛋白质通常负责清除细胞垃圾,但它会异常地聚集成称为原纤维的有害聚集体。这一爆炸性的发现为阿尔茨海默病、帕金森病和额颞叶痴呆等多种有害脑部疾病可能存在共同机制提供了第一个证据。
TMEM106B是溶酶体和内涵体的重要组成部分,溶酶体和内涵体充当细胞内的废物处理系统,去除不需要的物质。该研究小组由来自世界各地机构的24名合作者组成,他们发现TMEM106B可以在这些细胞器内分裂成碎片。这些碎片随后聚集成原纤维,这是错误折叠蛋白质的丝线,是神经退行性疾病患者大脑中发现的标志性病理学。
移植还是强烈的免疫抑制?
为了做出这一具有启发性的发现,研究人员首先从11名已故患者的捐赠脑组织中提取了蛋白质,这些患者患有与错误折叠蛋白质相关的三种不同疾病。这些疾病是进行性核上性麻痹、多发性硬化症、路易体痴呆和额颞叶变性。后者是55岁以下人群痴呆症的最常见原因。科学家们利用尖端的低温电子显微镜技术,从多个角度拍摄了大脑蛋白质的精美详细的分子快照。这使他们能够生成复杂的3D模型,在原子水平上揭示蛋白质的结构。令人震惊的是,这些模型匹配的是TMEM106B的135个氨基酸片段,而不是任何已知的原纤维形成蛋白,如阿尔茨海默病中的tau蛋白。
一种通常参与清除细胞分子碎片的蛋白质可能会聚集成原纤维,从而可能使细胞步履蹒跚
TMEM106B的鉴定具有里程碑意义,因为十多年前,遗传学研究已经将该基因的变异与额颞叶变性风险增加联系起来。新的爆炸性发现表明,TMEM106B原纤维存在于多种神经退行性脑疾病中,表明其在疾病发病机制中具有潜在的致病作用。
研究人员推测,有毒TMEM106B原纤维的形成会削弱溶酶体和内体的正常功能。这种损伤会引发其他破坏性蛋白质聚集体的积累,而这些蛋白质聚集体是阿尔茨海默病、帕金森病和相关神经退行性脑部疾病的主要特征。据信,错误折叠蛋白质的积累最终会破坏神经元,导致痴呆、帕金森病运动异常以及这些疾病中出现的言语问题的症状。
仍然需要更多的研究来最终证明TMEM106B原纤维直接诱导神经退行性变。然而,这一天文发现让研究人员走上了令人兴奋的新轨迹。它提出了一种诱人的可能性,即溶酶体途径的功能障碍可能是连接这些以前被认为无关的各种神经退行性疾病的难以捉摸的共同线索。最终解开这种生物趋同可能为开创性治疗方法铺平道路,以减缓或阻止这些目前无法治愈的破坏性脑部疾病的进展,这些疾病共同困扰着全世界数百万患者。
研究人员强调,这一重大科学成就的实现要归功于已故患者无私捐赠脑组织以供进一步研究。这突显了大脑和组织捐赠在以极快的速度推动解决复杂疾病方面的巨大价值。该研究特别强调了除了阿尔茨海默病等更广为人知的疾病之外,还包括进行性核上性麻痹和额颞叶痴呆等不太主流的神经退行性疾病的重要性。
尽管还需要更多的研究,但TMEM106B的意外鉴定从根本上改变了该领域,并重新点燃了揭开神经退行性疾病之谜的希望。针对长期以来被认为是罪魁祸首的淀粉样蛋白和tau蛋白的临床试验进行了数十年的失败,研究人员终于找到了令人兴奋的新线索。TMEM106B作用的重大发现可能最终会交织出连接这些悲惨且无法治愈的疾病的错综复杂的网络,照亮预防和治疗的道路。对于数百万遭受阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和相关痴呆症摧残的患者和家庭来说,这一分水岭性的突破在未来的长期战斗中点燃了谨慎的乐观情绪。
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