通过蛋白质蛋白质相互作用网络揭示自闭症的分子机制

解决简单的问题不是NevanKrogan的事。过去几年，他的研究重点是癌症，以及最近的自闭症谱系障碍(ASD)。作为加州大学旧金山分校细胞分子药理学教授和定量生物科学研究所(QBI)所长，Krogan博士开发了建立不同疾病的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)图谱的技术。

本周，Krogan的团队发布了一份预印本，描述了涉及100个ASD风险基因的PPI网络。这项名为“基础自闭症蛋白质相互作用图谱揭示分子趋同”的研究发表在bioRxiv上。这项工作提供了对携带特定基因突变的自闭症谱系障碍患者子集的分子机制的见解，而这张图谱是针对任何神经精神疾病创建的第一张此类图谱，为开发新疗法提供了一个窗口。与条件。

克罗根的重点是使用定量生物学方法来研究复杂的生物现象。“过去几年，我们定量生物科学研究所一直在开发一套与疾病无关的技术，”Krogan告诉GEN。他说，同样的技术可用于研究SARS-CoV-2、癌症和自闭症。但更让Krogan兴奋的是不同疾病之间出现的重叠。克罗根断言，在对蛋白质一无所知的情况下，只看基因并不能建立联系。但是，从不同的角度看待生物学可以进行定量网络分析，揭示不同疾病领域的重叠。

他解释说，它们可能不是相同的基因和蛋白质，但复合物、途径和科学是相似的。通常，这些联系仍然是隐藏的，因为科学是孤立的。癌症中心位于校园的一端，神经退行性疾病研究中心位于另一端。但他认为，建立这些联系将导致许多疾病领域的发现。

发现自闭症

克罗根指出，在自闭症谱系障碍中发现了许多基因，但“它有点停在那里”，没有更多的见解或治疗进展。然而，遗传学研究为利用PPI网络研究ASD奠定了基础。

通过对大约12,000名自闭症患者进行测序，鉴定出了102个基因和相应的突变。克罗根的团队分别标记并纯化了数百种蛋白质。通过揭示这些蛋白质与哪些蛋白质相互作用，他们建立了约一千种蛋白质的更大图谱，这些蛋白质具有高度的连接性——汇聚在特定的复合物或途径上。他们不是研究100个基因，而是研究10条通路。然后，他们使用AlphaFold2预测哪些蛋白质正在接触。Krogan解释说，如果突变对相互作用产生影响，并且AlphaFold2预测这两种蛋白质直接接触突变所在的区域，那么现在我们知道该关注哪里。

然后，研究人员利用一系列技术：质谱、基于CRISPR的遗传学、神经类器官、冷冻电镜和人工智能来揭示科学和人类健康中一些最具挑战性的领域的见解。

本研究中概述的蛋白质-蛋白质相互作用网络显示特定蛋白质复合物的聚结，人类神经祖细胞、兴奋性神经元和小胶质细胞的富集，并表明神经发生、染色质修饰和突触功能是自闭症谱系障碍中的收敛机制。

其中一个特定的关注领域是FOXP1——一种先前与ASD相关的基因。研究人员发现它破坏了与另一个FOXP4的相互作用。当在类器官中通过实验探索这种相互作用时，出现了亚板神经元增加的表型。有趣的是，这种相同的表型也与自闭症患者相关。这是否是治疗自闭症的良好药物靶点还有待观察。但克罗根断言：“我向你保证，其中一件看起来会相当不错。”

从PPI到药物

克罗根说，药物发现界迫切需要新的靶点。而且，他说他们正在“为如何研究所有疾病奠定蓝图”。他补充说，这是第一个彻底解决问题的测试案例。现在，他们已经掌握了所有的部分，他们可以专注于其他疾病，如精神分裂症、强迫症、焦虑症、癌症、神经退行性疾病和心脏病。

将这项研究转化为药物是RezoTherapeutics正在进行的工作，RezoTherapeutics是一家从QBI分离出来的公司，位于街对面。基于Krogan之前的研究，Rezo目前的重点是癌症，但希望扩展到其他疾病领域。

克罗根指出，将思维从基因转向复合体是如何更接近生物学的。“我们必须停止在生物学和药物发现方面如此简化的思维，而要进入蛋白质复合物的水平，以稍微不同的方式看待事物，”他说。他补充说，研究人员需要工具，但他们也需要有正确的心态。科学界仍然有很多人认为：一名博士生，一个基因。“但我们还有其他工具。为什么我们不更全面、更公正地进行观察，以帮助了解单个基因或蛋白质的作用呢?”

克罗根实验室接下来将使用这些工具去哪里寻找?他指出病毒是他们的下一个焦点。具体来说，猴痘、牛痘，并尝试使用交互数据来预测下一个人畜共患事件将会是什么。对于克罗根来说，这只是另一个需要回答的简单问题。