机械地重新编程组织以促进伤口愈合

PSI 和苏黎世联邦理工学院的研究人员采用了结缔组织细胞，这些细胞经过机械重新编程，类似于干细胞，并将它们移植到受损的皮肤中。在他们的实验室实验中，他们证明这可以促进伤口愈合。

通过极其简单的机械刺激，成熟的体细胞可以变回年轻的干细胞样细胞。借助这种方法，研究人员现在已经对成纤维细胞进行了部分重新编程，并在实验室实验中成功地将它们移植到旧的、受损的皮肤组织模型中。他们能够证明皮肤组织模型实际上可以恢复活力并且伤口可以更好地愈合。

由 PSI 纳米生物学实验室负责人、苏黎世联邦理工学院机械基因组学教授 GV Shivashankar 领导的研究人员现已在《衰老细胞》杂志上发表了他们的发现。

促进伤口愈合的简单技巧

成纤维细胞还不是完全分化的细胞，这意味着它们可以发育成各种不同类型的结缔组织。它们在皮肤再生和伤口愈合中发挥着重要作用。Shivashankar 和他的团队成功地将这些成纤维细胞转变回部分干细胞样细胞。

与真正的、所谓的多能干细胞(几乎可以发育成任何类型的细胞)不同，干细胞样成纤维细胞仅限于结缔组织。然而，它们处于更基本的状态，并且比实际的成纤维细胞具有更多不同的发育方式。这项技术如此特别的原因在于，研究人员没有使用基因工程或化学物质，而是完全通过机械刺激对细胞进行了重新编程。

为此，他们首先将成纤维细胞嵌入由纤连蛋白制成的基质中，纤连蛋白是一种细胞可以自行附着的蛋白质。基质的狭窄网格意味着在细胞分裂期间每个外壳仅容纳大约四个成纤维细胞。如果成纤维细胞继续分裂，它们将被迫在三维空间(即向上)展开。

“令人惊奇的是，”GV Shivashankar 说，“存储的关于它们的形式和功能的信息似乎在这个转变过程中丢失了。从某种意义上说，它们忘记了它们最初存在的目的。” 因此，成纤维细胞只需在空间有限的条件下生长即可成为干细胞样细胞。

“选择基质密度很重要，这样原始细胞就不会被挤压在一起，因为在这种情况下细胞就会死亡，”Shivashankar 继续说道。“细胞只有在分裂时才会遇到屏障;然后它就会发生转变。” 测试表明它非常有效地做到了这一点。研究人员相对容易地获得了大量的干细胞样成纤维细胞。Shivashankar 和他的同事在 2018 年和 2020 年发表了这些临时成果。

目前的研究建立在他们之前的胜利的基础上。在他们的实验中，研究人员从真实皮肤中取出老化细胞，利用他们的技术将它们重新编程为干细胞样成纤维细胞，然后将它们插入实验室中老化、受伤的皮肤组织模型中。

“细胞开始再次产生更多的蛋白质，以形成新的皮肤。与移植未经修饰的细胞相比，再生和伤口愈合要快得多，”Shivashankar 报告说。这是因为重编程还消除了旧细胞在衰老过程中积累的功能错误。正如重新格式化硬盘驱动器可以使其在运行新安装的程序时再次变得更快一样。

既定皮肤移植的替代方案

该小组的研究动机是目前针对大面积皮肤损伤的治疗方法有限。例如，所谓的基于细胞的疗法用于治疗烧伤：从患者身体的其他部位取出健康组织，并将其移植到受伤部位。或者，也可以移植另一个人的细胞组织。然而，这两种方法都有其局限性。从捐赠者移植的组织可能会引发排斥反应。对于老年人来说，通常很难获得足够的患者自己的皮肤。

部分重编程的干细胞样成纤维细胞提供了一种解决方案。他们的显着特征是他们没有分化，可以说处于年轻状态。根据它们所处的环境，它们成熟为不同类型的细胞，包括皮肤细胞。

无需基因工程的重编程

细胞重编程的想法可以追溯到2006年。当时，日本研究人员山中伸弥(Shinya Yamanaka)发现了一种对成熟细胞进行基因操作，将其变回干细胞的方法。这一发现引起了轰动，因为在此之前这被认为是不可能的。到目前为止，人们已经从捐献者的骨髓或血液中提取干细胞来治疗血癌等。

然而，山中伸弥发现了四种触发细胞重新编程的基因：所谓的“山中伸弥因子”。当这些细胞被植入细胞时，它就变成了后来被称为 iPS 细胞(诱导多能干细胞)的细胞。2012年，山中伸弥因其发现而荣获诺贝尔医学奖。

从那时起，世界各地的许多团队一直在研究如何将 iPS 细胞用于基于细胞的治疗，以及除了基因工程之外是否还有其他方法来逆转它们的发育。基因操纵在伦理上仍然存在争议。研究还表明，iPS 细胞具有像肿瘤一样增殖的倾向。

一些研究小组正在努力防止这种副作用。其他人正在研究生化方法而不是基因工程;在这里，通过引入特殊分子来触发向干细胞的转化。而 PSI 的 Shivashankar 团队是机械重编程领域的世界领先者。

对医药和化妆品感兴趣

PSI 小组目前正在研究的问题之一是由于限制而导致重新编程的精确机制。多年来，Shivashankar 和他的团队一直在研究细胞几何形状与基因表达的关系。

根据 DNA 在细胞核内的堆积方式以及可能的收缩方式，可能无法读取某些基因，从而导致某些疾病。在这些研究过程中，该小组使用人工智能训练了计算机程序，以识别细胞核图像中的相应特征，从而提高疾病的早期诊断。

为了完善他们目前关于伤口愈合的研究成果，该团队现在计划在尚未在实验室中生长的真实人类皮肤上进行实验。Shivashankar 坚信他们将能够复制之前的成功。

而且，这些发现不仅有利于医学应用。“美容应用也是可以想象的，”Shivashankar 说，“因为原则上我们可以用旧组织制造新组织。” 除了皮肤组织之外，肌肉或脑细胞的再生也是可以想象的。“无论如何，这种方法有可能让我们更健康地衰老。”

更重要的是，该技术非常简单，原则上任何医学生都可以应用它。它符合个性化医疗的总体趋势，即针对个体患者量身定制药物。在这种情况下，细胞实际上是患者自己的细胞，根本没有引入任何外来物质。

第一篇论文发表后，多家制药公司已经表示有兴趣改进该工艺。尽管临床应用还需要几年的时间，Shivashankar 表示，“我们对这项研究将引领我们走向何方感到非常兴奋。”