原始超级增强子提供了允许多细胞性的机制的早期快照

芝加哥大学的一项新研究发现，哺乳动物细胞用于驱动细胞分化的相同机制在激活酵母中响应环境压力的基因方面也起着关键作用。

发表在MolecularCell上的结果表明，这些被称为转录凝聚物的机器是一种古老的保守工具，真核细胞使用它来促进高水平基因表达超过十亿年。这些发现不仅有助于更好地解释细胞如何对环境线索做出动态反应，而且还有助于理解癌症和神经退行性变等人类疾病。

该研究将现有的哺乳动物细胞转录凝聚物研究扩展到酵母及其热休克反应——细胞如何对高温做出反应。“热休克反应由来已久，”芝加哥大学分子遗传学和细胞生物学助理教授DavidPincus博士说。“这种反应早在人类出现之前就存在了——甚至在酵母出现之前就已经存在了。它早于原核生物和真核生物的分裂，所以它是一种非常基本和重要的细胞反应。”

转录凝聚物是细胞核内的无膜隔室——几乎像细胞器，但缺少膜——将转录机制聚集在一起并集中起来，以允许特定关键基因在特定条件下快速和高水平转录，例如指定细胞谱系或响应压力。

为了应对高环境温度，细胞会启动分子伴侣，以帮助维持蛋白质的稳定性。这种热休克反应可以被癌细胞劫持，以帮助突变的蛋白质保持折叠，并且它在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中被分解，在这种疾病中，缺乏分子伴侣会导致蛋白质过度聚集。

平卡斯说：“我们知道这种热休克反应对人类健康很重要，而且我们知道所涉及的基因会被大量诱导。”“但目前还不清楚细胞是如何协调这种反应来驱动基因表达的。”

追溯到生命的黎明

先前对哺乳动物细胞的研究表明，真核生物利用这些无膜区室通过创建相关DNA序列和转录激活因子可以收集和驱动转录的中枢来驱动高水平基因表达。在目前的研究中，研究人员使用一系列基因突变来证明酵母细胞使用相同的机制来协调热休克反应。

“在我们之前的研究中，我们看到被调节以响应热应激的基因在3D空间中结合并被激活，”芝加哥大学Pincus实验室的博士后学者SurabhiChowdhary说。“这项研究提供的证据表明，这些基因在3D空间中被这些生物力学凝聚物驱动在一起，以促进基因转录。”

这是第一次在非真核物种中发现这些凝聚物，表明这些结构非常古老，可以追溯到非常早期的共同祖先，并且在物种间得到保存。“这意味着十亿年来细胞一直在进行这种高水平的基因表达，”平卡斯说。“当这些凝结物形成时，它们不是在单个基因上形成，而是有能力将一堆基因聚集在一起，同时激活它们。”

该结果还建立了酵母热休克反应的新模型。Chowdhary说：“直到现在，还不清楚这些基因是如何聚集在一起以在应激反应期间驱动高水平的转录活动的。”“现在我们知道，关键基因Hsf1正在以一种特殊的方式发挥作用，它通过将这些基因收集并集中在这些转录凝聚物中，并引入其他基因来驱动这种转录。”

研究人员表示，这种机制很可能可以追溯到生命诞生之初。平卡斯说：“你听说过原始汤，生命起源于这些浓缩的营养床。”“将这些凝聚物视为‘原始超级增强子’。这种机制可能是作为原始细胞应激反应的一部分而进化的，后来被用来驱动细胞分化，为多细胞生命铺平了道路。”

基本流程在行动

下一步，该团队计划进一步研究转录凝聚物的机制，寻求更好地了解凝聚物的形成方式以及它们如何驱动基因组的3D重组。最终，如果研究人员能够开发出直接调节凝聚物形成和活性的药物，更好地理解该机制及其生物学意义可以为新的医学治疗铺平道路。

Pincus说：“知道细胞不会留下任何机会，真是太令人兴奋了。”“我们认为细胞是一袋松散的酶，但一切都是在空间和时间上组织起来的。这就像我们打开汽车的引擎盖，看着发动机转动，看到这些基本的进化过程在起作用。如果细胞不能”如果我们不应对环境的变化，我们都会干杯。这是一件很美的事情。”