格拉德斯通研究所的科学家报告称，一种被称为“基督城突变”的罕见基因变异可以阻止载脂蛋白E4(APOE)的有害影响，而载脂蛋白E4是最常见的阿尔茨海默病(AD)的最确定的危险因素。

APOE-R136S突变可能会减少阿尔茨海默氏症APOE4相关病理

人们早就知道APOE基因通过其三个主要变体影响阿尔茨海默病的风险：E2(低风险)、E3(中风险)和E4(高风险)。最近，在一名没有患阿尔茨海默病的女性身上发现了这种基因的遗传变化，即克赖斯特彻奇突变，尽管她继承了另一种导致这种罕见但高度侵袭性疾病的基因。这一发现提出了基督城突变可能预防阿尔茨海默病的可能性。

格拉德斯通研究所的研究人员调查了基督城突变是否也能防止APOE4的有害影响，APOE4是最常见形式的阿尔茨海默病的一个重要危险因素。科学家们发现，在APOE4基因中引入Christchurch突变可以减少阿尔茨海默氏症模型中tau蛋白依赖于APOE4的积累、神经炎症和神经退行性变。

广泛的保护

Gladstone研究员、这项新研究的资深作者YadongHuang博士说：“基督城突变能够带来如此广泛的保护，这真是令人兴奋，APOE-R136S突变可以预防APOE4驱动的Tau病理、神经退行性变和神经炎症。””，发表在《自然神经科学》杂志上。“它为新的治疗干预措施打开了大门，可以模仿这种突变的有益效果。”

“最近，人们发现一种罕见的APOE变体APOE3-R136S(基督城)可以预防PSEN1-E280A携带者的早发AD。在这项研究中，我们试图确定R136S突变是否也能防止LOAD中APOE4驱动的效应。我们生成了tau蛋白病小鼠和人类iPSC衍生的神经元模型，这些模型携带带有纯合或杂合R136S突变的人类APOE4，”研究人员写道。

脑部X射线

黄亚东博士表示，目前涉及基督城突变的研究为新的治疗干预措施打开了大门，这些干预措施可以模仿这种突变的有益效果。[蒂拉·科纳坎/盖蒂图片社]

“我们发现纯合R136S突变可以挽救APOE4驱动的Tau病理、神经退行性变和神经炎症。杂合的R136S突变可以部分防止APOE4驱动的神经变性和神经炎症，但不能防止Tau病理。单核RNA测序显示，APOE4-R136S突变以基因剂量依赖性方式增加了疾病保护作用并减少了疾病相关细胞群。

“因此，APOE-R136S突变可以防止APOE4驱动的AD病理，为AD治疗开发提供了目标。”

复杂的遗传学

2019年，研究人员了解到哥伦比亚麦德林附近的一名妇女，她逃脱了家人患早发性阿尔茨海默病的命运。她和她的许多大家庭携带PSEN1基因的变体，这种变体会导致一种罕见但具有侵袭性的早发性阿尔茨海默病。然而，她还携带另一种突变——APOE基因的微小变化，被称为基督城突变。几十年前，在新西兰基督城的一个家庭中就发现了同样的突变，并被证明对胆固醇水平和心脏病有影响。

黄说：“由于APOEChristchurch突变，这名妇女似乎能够免受早发性阿尔茨海默病的侵害。”，旧金山。“我们立即想知道这种突变是否也能预防晚发性阿尔茨海默病，这种疾病占绝大多数病例。”

黄的实验室已经在研究APOE4对脑细胞的影响，并培育了小鼠品系，这些小鼠自身的APOE基因被人类APOE基因取代，并且还产生人类tau蛋白，这种蛋白会随着衰老和阿尔茨海默氏症在大脑中积累疾病。

MaxineNelson博士是黄实验室的前研究生，也是这篇新论文的主要作者，她和她的合作者进一步改造了这些小鼠品系，使其也具有基督城突变。他们还使用CRISPR基因编辑来改变人类诱导多能干细胞中的APOE4基因，这些干细胞是从阿尔茨海默病患者的血细胞中产生的，然后在培养皿中发育成成熟的神经元。

“能够将所有这些技术结合在一起来回答一个对研究和患者都具有重大影响的问题真是太棒了，”尼尔森说。

阿尔茨海默病的预期症状

在携带人类APOE4和tau基因但缺乏Christchurch突变的小鼠中，研究人员发现了许多预期的阿尔茨海默病症状。tau蛋白在神经元中积累，大脑中的神经炎症水平增加，并且被称为与疾病相关的小胶质细胞的免疫细胞变得更加普遍。

值得注意的是，将基督城突变引入这些小鼠模型可以预防或显着减少这些异常。

通过比较细胞培养中产生APOE4的人类神经元(有或没有Christchurch突变)，研究人员能够确定可能有助于大脑中突变产生有益影响的分子机制。这些机制与tau蛋白从神经元外部转移到神经元内部有关，这可能会导致阿尔茨海默病的神经元损伤。tau蛋白的这种转移或摄取是由称为硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)的细胞表面分子介导的，而且事实证明，它受到APOE和Christchurch突变的强烈影响。

“结果表明，阻断APOE4与HSPG的相互作用可能有助于治疗或预防携带APOE4基因的人的阿尔茨海默氏病，”黄说。“这可以通过小分子药物、单克隆抗体或基因疗法来实现。然而，在开发和测试此类治疗方法之前，还需要做更多的工作。”