利用机器学习识别细菌耐药基因并采用药物来阻断它们
抗生素耐药性是全球日益严重的公共卫生问题。当大肠杆菌等细菌不再对抗生素产生反应时,感染就会变得更难治疗。
为了开发新型抗生素,研究人员通常会找出导致细菌产生耐药性的基因。通过实验室实验,他们观察细菌对不同抗生素的反应,并寻找耐药菌株基因组成中允许它们存活的突变。
虽然这种方法有效,但可能很耗时,而且可能无法完全了解细菌产生耐药性的过程。例如,基因运作方式的变化(不涉及突变)仍会影响耐药性。细菌之间还可以交换耐药基因,如果只关注单个菌株内的突变,可能无法检测到这种情况。
我和我的同事开发了一种新方法,通过计算机建模来识别大肠杆菌耐药基因,使我们能够设计出可以阻断这些基因的新化合物,并使现有的治疗方法更有效。
识别阻力
为了预测哪些基因会导致耐药性,我们分析了各种大肠杆菌菌株的基因组,以确定与耐药性相关的遗传模式和标记。然后,我们使用基于现有数据训练的机器学习算法来识别耐药菌株中可能存在的新基因或突变,这些基因或突变可能会导致耐药性。
在确定了抗性基因后,我们设计了专门针对和阻断这些基因产生的蛋白质的抑制剂。通过分析这些基因编码的蛋白质的结构,我们能够优化我们的抑制剂,使其与这些特定蛋白质紧密结合。
为了降低细菌对这些抑制剂产生耐药性的可能性,我们针对了细菌基因组中编码对其生存至关重要的蛋白质的区域。通过干扰细菌执行重要功能的方式,使它们更难开发补偿机制。我们还优先考虑与现有抗生素作用不同的化合物,以最大限度地减少交叉耐药性。
最后,我们测试了我们的抑制剂克服大肠杆菌抗生素耐药性的效果。我们使用计算机模拟来评估多种抑制剂随着时间的推移与目标蛋白质的结合强度。一种名为橙皮苷的抑制剂能够与我们鉴定出的与大肠杆菌耐药性有关的三种基因紧密结合,这表明它可能有助于对抗抗生素耐药性菌株。
全球威胁
世界卫生组织将抗生素耐药性列为全球十大健康威胁之一。2019年,细菌抗生素耐药性导致全球约495万人死亡。
通过针对导致对现有药物产生耐药性的特定基因,我们的方法可以开发出治疗棘手细菌感染的方法,不仅更有效,而且不太可能导致进一步的耐药性。它还可以帮助研究人员跟上细菌威胁的演变。
我们的预测方法可以适用于其他细菌菌株,从而实现更加个性化的治疗策略。未来,医生可以根据引起感染的细菌的特定基因组成来定制抗生素治疗,从而可能带来更好的治疗效果。
随着抗生素耐药性在全球范围内不断上升,我们的研究结果可能为抗击这一威胁提供重要工具。我们的方法还需要进一步发展才能应用于临床。但通过领先于细菌进化,靶向抑制剂可以帮助保持现有抗生素的功效并减少耐药菌株的传播。
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