伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员发现了一种能够操纵在癌症和自身免疫性疾病中发挥重要作用的免疫过程的小分子。

小分子酶抑制剂的发现可能是治疗癌症自身免疫性疾病的关键

他们发现了分子——;和酶抑制剂-;在首先研究了免疫系统的工作原理以及为什么某些疾病会对治疗产生抗药性之后。

肿瘤能够以非自身肽抗原或新抗原的形式呈现细胞表面标志物，这使得它们对T细胞的识别和消除非常敏感，T细胞是一种在识别新抗原后杀死肿瘤细胞的免疫细胞.因此，肿瘤对T细胞的可见性是基于T细胞的免疫疗法治疗是否成功的关键方面。不幸的是，大多数肿瘤表面的新抗原表达水平较低，因此对免疫疗法有抵抗力。”

在这项研究中，研究小组研究了内质网氨肽酶1和2，或ERAP1和ERAP2，它们是负责修剪和过度修剪细胞内肽抗原和新抗原的蛋白质。

“通过ERAP过度修剪肿瘤中的新抗原代表错失了‘照亮’肿瘤以供T细胞识别和破坏的机会，”Bouvier说。“因此，用小分子抑制剂调节ERAP1和ERAP2功能提供了一种令人兴奋的方法来降低它们的过度修剪功能、增加肿瘤可见度并增强对肿瘤的免疫反应。”

在他们的研究中，UIC团队描述了第一个高效和选择性ERAP2小分子抑制剂的发现。

“我们使用动力学目标引导合成来发现这种抑制剂，”布维尔说。“然后，我们使用X射线晶体学在原子水平上揭示了小分子的结合模式，这使我们能够改进它们的设计以提高效力和选择性。我们还表明，一些优化的类似物代表了药物发现工作的先导化合物。"

研究人员表示，这种小分子ERAP2可以与其他形式的癌症治疗结合使用，以及用于治疗其他依赖于细胞表面抗原呈递的疾病，例如自身免疫性疾病和传染病。