成功合成具有高旋转稳定性的稀有同位素阻转异构体

立体化学，或研究分子中原子的空间排列，是有机化学的一个高度探索的子学科。它导致了许多手性化合物的合成——具有不可重叠镜像或对映异构体的化合物——这些化合物已在生物传感、纳米技术和药物输送等领域得到应用。

例如，氘代(含氘)同位素手性化合物，其中大部分带有不对称碳原子，被广泛用作生物化学和合成反应机理研究的探针分子。

与众所周知的中心手性氘代化合物相比，同位素阻转异构体，即由于围绕单键的空间受阻旋转而形成的化合物非常罕见。目前，尚未报道具有高旋转稳定性和立体化学纯度的同位素阻转异构体。

由于其H和D原子的化学和物理性质之间的微小差异，同位素手性化合物的检测通常很困难。在阻转异构体的情况下，由于它们的低旋转稳定性以及它们的H和D原子之间的空间距离，这种困难进一步增加。

近日，日本芝浦工业大学北川修教授及其学生ShotaMiwa和RyunosukeSenda等日本研究人员开展了一项合成具有高旋转稳定性和光学纯度的同位素阻转异构体的研究。他们的论文于2022年10月10日发表在《有机化学杂志》上，从该期刊的一千多篇出版物中被选为2022年的四篇专题文章之一。

“我一直对制备具有独特结构的有机分子感兴趣。我对旋转稳定同位素阻转异构体的验证特别好奇，”Kitagawa博士在讨论他研究背后的动机时说。

在这项研究中，研究小组使用了N-C轴向手性3-(2-bromo-4,6-dimethylphenyl)-2-ethylquinazolin-4-one——一种外消旋混合物，即含有等量左右的混合物对映异构体。首先，他们通过手性钯催化的加氢脱溴反应对外消旋混合物进行动力学光学拆分，然后进行光学纯化以获得光学纯的对映异构体。

随后，Suzuki-Miyaura对映异构体与CD3B(OH)2的交叉偶联得到所需的具有轻微旋光性的3-(2-CD3-6-甲基苯基)喹唑啉-4-酮。然而，由于制备的对映异构体不能通过使用手性柱的高效液相色谱(HPLC)分离，因此无法确定它们的光学纯度和旋转稳定性。这导致该团队制备非对映体喹唑啉酮衍生物。

结果，制备了具有阻转异构体和手性碳的非对映异构体3-(2-三氘甲基-4,6-二甲基苯基)-2-(1-苯基丙-2-基)喹唑啉-4-酮。

通过质子核磁共振(NMR)测量，该团队检测到非对映异构体之间邻甲基氢的明显差异(基于CH3/CD3鉴别的同位素阻转异构)。此外，他们发现制备的非对映体喹唑啉酮具有高对映体和非对映体纯度和高旋转稳定性。

“我们的工作首次展示了同位素阻转异构体的不对称合成，并验证了旋转稳定的同位素阻转异构。这些结果可能还太初步，无法很快为实际应用做出贡献。但是，我真诚地希望更多的科学家从我们的工作中得到启发并为类似的研究做出贡献，”Kitagawa博士总结道，同时讨论了这些发现的相关性。