由斯克里普斯研究中心和阿姆斯特丹大学的科学家领导的一个团队已经实现了病毒学的一个重要目标：以高分辨率绘制位于丙型肝炎病毒(HCV)表面并使其能够进入宿主细胞的关键蛋白质。

这一发现于2022年10月21日发表在《科学》杂志上，详细介绍了病毒的关键易受攻击部位——这些部位现在可以用疫苗有效地靶向。

“这种长期以来备受追捧的关于HCV的结构信息将大量先前的观察结果置于结构背景中，并为针对这一极其困难的目标的合理疫苗设计铺平了道路，”该研究的共同资深作者、教授AndrewWard博士说在斯克里普斯研究的综合结构和计算生物学系。

该研究是多年合作的产物，其中包括Ward实验室、GabrielLander博士的实验室。(也是斯克里普斯研究所综合结构和计算生物学系的教授);阿姆斯特丹大学RogierSanders博士的实验室;以及南安普顿大学的MaxCrispin博士实验室。

预计全球约有6000万人(包括约200万美国人)患有慢性HCV感染。该病毒感染肝细胞，通常会在数十年内建立“静默”感染，直到肝损伤变得严重到足以引起症状。它是慢性肝病、肝移植和原发性肝癌的主要原因。

该病毒的起源尚不确定，但人们认为它至少在几百年前就已经出现，然后最终在20世纪下半叶传播到全球——尤其是通过输血。虽然该病毒在1989年首次发现后大部分已从血库中清除，但它继续主要通过发达国家的静脉注射吸毒者共用针头以及在发展中国家使用未经消毒的医疗器械传播。领先的HCV抗病毒药物是有效的，但对于大规模治疗而言过于昂贵。

一种有效的疫苗最终可以消除HCV作为公共卫生负担。然而，从未开发过这样的疫苗——主要是因为研究HCV的包膜蛋白复合物非常困难，该复合物由称为E1和E2的两种病毒蛋白组成。

“E1E2复合体非常脆弱——它就像一袋湿意大利面，总是在改变它的形状——这就是为什么以高分辨率成像极具挑战性，”共同第一作者LisaEshun-Wilson博士说，ScrippsResearch的Lander和Ward实验室的博士后研究助理。

在这项研究中，研究人员发现他们可以使用三种广泛中和抗HCV抗体的组合来将E1E2复合物稳定在天然构象中。广泛中和抗体是那些能够通过以中断病毒生命周期的方式结合到病毒上相对不变的位点来抵御广泛的病毒株的抗体。

研究人员使用低温电子显微镜对抗体稳定的蛋白质复合物进行了成像。在先进的图像分析软件的帮助下，研究人员能够以近原子尺度的分辨率生成前所未有的清晰度和范围的E1E2结构图。

详细信息包括大部分E1和E2蛋白结构，包括关键的E1/E2界面和三个抗体结合位点。结构数据还阐明了E1E2上与糖相关的“聚糖”分子丛。病毒通常使用聚糖来保护自己免受感染宿主的免疫系统的影响，但在这种情况下，结构数据显示HCV的聚糖显然还有另一个关键作用：帮助将脆弱的E1E2复合物保持在一起。

拥有E1E2的这些细节将有助于研究人员合理地设计一种疫苗，该疫苗可以有效地引发这些抗体来阻断HCV感染。

“结构数据还应该让我们发现这些抗体中和HCV的机制，”共同第一作者、Ward实验室的博士后研究员AlbaTorrentsdelaPeña博士说。