应激反应基因突变的人患糖尿病的风险更高

胰腺细胞只能承受一定程度的压力，否则就会开始崩溃。某些压力因素(如炎症和高血糖)会压垮这些细胞，从而导致2型糖尿病(T2D)的发生。

杰克逊实验室(JAX)的研究人员对人类胰岛细胞进行了研究，结果表明，已知会增加人患糖尿病风险的DNA序列变化与胰腺细胞处理两种不同分子压力的能力有关。结果表明，在具有这些DNA变化的人中，胰腺中产生胰岛素的细胞在受到压力和炎症时可能更容易衰竭或死亡。

研究小组的研究指出了数十种与细胞压力和糖尿病风险相关的基因，其中一种基因目前正作为治疗2型糖尿病并发症的药物靶点进行研究。

JAX副教授MichaelL.Stitzel博士表示：“我们的最终目标是，通过针对最易患上这种疾病的人群中受到干扰的基因和通路，开发出预防和治疗2型糖尿病的新方法。这些发现让我们对其中一些基因和通路有了新的认识。”共同资深作者Stitzel和DuyguUcar博士及其同事在《细胞代谢》杂志上报告了他们的研究结果。在题为“人类胰岛内质网和细胞因子应激反应的多组学图谱为2型糖尿病遗传学提供了见解”的论文中，研究人员总结道：“这项研究为人类胰岛应激反应和特定环境下的2型糖尿病变异效应提供了全基因组见解。”

当活细胞面临挑战时，包括损伤、炎症或营养变化，它们会激活保护性反应，试图应对和逆转压力。但随着时间的推移，持续的压力会压垮细胞，导致它们生长缓慢或死亡。

“2型糖尿病(T2D)是一种复杂的代谢紊乱，其特征是基因环境因素导致胰岛β细胞功能障碍和/或死亡，以及胰岛素抵抗导致的胰岛素分泌不足，”作者写道。在胰腺的胰岛β细胞中，两种类型的细胞应激此前已被证明与2型糖尿病的发展有关。当细胞因产生大量蛋白质(如胰岛素)以帮助调节血糖水平而变得不堪重负时，就会发生内质网(ER)应激。当免疫系统发出过多的炎症信号时，就会发生促炎细胞因子应激，这种情况可能发生在肥胖和代谢疾病中。

在这两种情况下，压力最终都会导致胰岛β细胞停止产生胰岛素或死亡。Stitzel及其同事想知道胰岛细胞使用哪些基因和蛋白质来应对ER压力和细胞因子压力。作者写道：“尽管ER和炎症压力源与2型糖尿病有关，但我们对胰腺胰岛对每种压力源的反应以及2型糖尿病变体如何调节这些转录程序的理解并不完整。”

“研究人员已经完成了多项研究，研究哪些分子通路在调节健康、健康的胰岛细胞的胰岛素生成方面起着重要作用，”Stitzel说。“但我们研究的假设是胰岛细胞并不总是健康的。那么当细胞处于压力之下时，哪些通路是重要的?我们每个人体内与糖尿病相关的DNA序列变化又会如何影响它们?”

在他们报告的研究中，该团队将健康的人类胰岛细胞暴露于已知会诱发内质网应激或细胞因子应激的化合物中。然后，他们追踪了细胞中RNA分子水平的变化，以及细胞内不同DNA片段的紧密程度或松散程度——这可以代表细胞在任何给定时间正在使用哪些基因和调控元件。“我们使用全胰岛RNA测序确定并比较了这些与T2D相关的应激源引起的全基因组基因表达变化，”他们解释说。

为了分析结果，该团队与JAX教授兼计算生物学家Ucar合作。科学家们共同发现，超过5,000个基因(占健康胰岛细胞表达的所有基因的近三分之一)会因内质网应激或细胞因子应激而改变其表达。许多基因参与蛋白质的产生，这对于胰岛细胞产生胰岛素的作用至关重要。

大多数基因仅参与一种或另一种应激反应，这提出了两种不同的应激途径在糖尿病中发挥作用的想法。sc​​RNA-seq分析还揭示了这些反应的α和β细胞特异性，”研究小组指出。他们表示，胰岛对内质网应激和细胞因子的“环境特异性”反应很有趣，但并不完全出乎意料。“这种特异性可能反映了一种精细调节的细胞机制，使胰岛能够适应和调整对各种病理生理刺激的反应。例如，内质网应激主要触发与蛋白质折叠和分泌相关的途径，这两者对b细胞的胰岛素产生功能都至关重要。相反，细胞因子治疗激活了促炎和信号通路，这些通路可以干扰胰岛的身份和功能。”

此外，胰岛细胞中通常使用的DNA调节区中约有八分之一会因压力而改变。重要的是，此前已发现这些调节区中有86个含有2型糖尿病高危人群的遗传变异。

“这表明，拥有这些基因变异的人的胰岛细胞对压力的反应可能比其他人更差，”Stitzel说。“你的环境(如糖尿病和肥胖症)是2型糖尿病的诱因，但你的基因才是开火的武器。”

斯蒂泽尔希望，新的调控区域和基因列表最终能够通过增强胰岛细胞对压力的抵抗力，带来预防或治疗糖尿病的新药。

研究人员将目标锁定在一种因内质网应激而改变的基因MAP3K5上。该基因已被证实可改变胰岛素编码基因中存在致糖尿病突变的小鼠的胰岛β细胞死亡。在他们最新报告的研究中，Stitzel及其同事表明，较高水平的MAP3K5会导致更多胰岛β细胞因内质网应激而死亡。研究人员表示：“MAP3K5表达与人类胰岛β细胞丰度呈负相关，并且在2型糖尿病β细胞中升高，这支持了其促糖尿病作用。”

另一方面，消除或阻断MAP3K5可使胰岛细胞更能抵抗内质网应激，死亡的可能性也更小。针对MAP3K5的药物selonsertib的早期研究表明，它可以降低糖尿病严重并发症的风险。新研究结果指出了该药物的另一个可能作用——在最有可能患上糖尿病的人中预防糖尿病，帮助他们的胰岛细胞在细胞应激面前保持功能和活力。

研究团队总结道：“这项研究不仅增进了人们对2型糖尿病发病机制的理解，还提供了基于遗传学的潜在途径或见解，例如重新利用MAP3K5/ASK1抑制剂(例如selonsertib)来对抗内质网应激诱导的β细胞凋亡，作为在病理生理内质网应激下保护β细胞功能的有针对性干预措施。”

斯蒂泽尔补充道：“这种治疗方法已经进入临床试验阶段，这真是令人兴奋，但还需要做更多的工作来了解这种药物是否能够用于一级预防。”