针对自私细菌可以优化对抗抗生素耐药性的抑制剂

随着对一线抗生素产生耐药性的病原体菌株在世界范围内变得越来越普遍，临床医生越来越多地将降低这种耐药性的联合治疗作为首选治疗方案。

因此，人们可能会认为抗生素耐药性病原体可能会进化以适应这种方法。然而，之前的研究对这种可能性的结论却相互矛盾。

在《自然通讯》杂志发表的一项研究中，杜克大学的研究人员发现了这些差异背后的机制——细菌的“自私”程度。这一见解为临床医生提供了指导，帮助他们针对不同的病原体最好地定制这些联合治疗，最大限度地减少耐药性的选择，并制定新的抗生素耐药性抑制剂。

杜克大学詹姆斯·L·梅里亚姆杰出生物医学工程教授LingchongYou表示：“最近的研究表明，在短短五年的时间里，美国南部抗生素耐药病原体的流行率增加了两倍。但这只是冰山一角。这是一个全球性问题。随着医生越来越多地采用联合治疗，我们需要了解如何最好地实施这些治疗，以最大限度地减少耐药性选择。”

世界上使用最广泛的一类抗生素(包括青霉素等常见药物)是β-内酰胺类抗生素。这也是细菌最有可能产生耐药性的一类抗生素。

细菌并非通过变异来逃避抗生素，而是通过产生一种降解药物的酶来对β-内酰胺产生耐药性。为了对抗这种耐药性，研究人员正在开发攻击和抑制这种酶的药物。这些抑制剂与β-内酰胺抗生素联合使用，可以恢复其药效。

然而，之前的研究发现，耐药性感染对这些治疗的反应存在差异。在一些实验中，幸存的抗生素耐药细胞变得更加丰富，这导致它们更有可能适应联合治疗。但在其他实验中，产生抗生素降解酶的能量消耗导致耐药细胞群耗尽，从而使其他细胞受益于它们的辛勤工作并茁壮成长。

“这些明显矛盾的观察结果正是我们进行研究的动机，”尤说。“而关键信息非常简单：基于它们的遗传特性，如果细菌在抗性酶方面真的很自私，那么它们在治疗后就会茁壮成长。但如果它们被编程为将其抗性作为公共利益来分享，那么对抗生素敏感的细胞将受益更多。”

降解β-内酰胺类抗生素的酶是在细菌外膜内产生并锚定的。这使得它们主要对产生酶的细菌有益。但是，当这些耐药细菌降解周围的药物时，它们也有助于保护整个细菌群。当耐药细菌死亡或将酶固定在细胞上的锚太弱时，这些酶也会被释放到环境中。

尤说，这些都是自然发生的变量，它们可以使抗性成为私人物品或公共物品。自私性更强的细菌更善于保留这些酶，而自私性较弱的菌株则不然。

为了证明这种差异如何影响联合疗法，尤和他的实验室创造了人工菌株，这些菌株要么非常自私，要么非常慷慨地提供抗性酶。实验室利用机器人高通量培养技术表明，自私菌株在联合疗法后茁壮成长，而慷慨菌株则表现得更糟。

尤说，这些结果具有两个重要的临床意义。在使用β-内酰胺耐药性抑制剂时，医生应该考虑到所治疗的特定菌株。穿透细菌膜的能力可以更好地杀死自私细菌，有效抑制它们的自私特性，并最大限度地减少它们产生更多耐药性的机会。研究人员应该研究如何制造抑制剂和其他佐剂，帮助这些抑制剂进入细菌体内。

“β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺类耐药性抑制剂采用标准配方制成，无法更改，但可以选择不同的配方组合，这项工作可以帮助优化这些选择，”尤说。“如果我们创建一个数据库来量化不同菌株对这些组合的反应，那么治疗质量将得到极大改善。”