叶绿体酶可以预防亨廷顿聚集体

科隆大学CECAD衰老研究卓越集群和CEPLAS植物科学卓越集群的研究人员发现了一种有前途的基于合成植物生物学的方法，用于治疗人类神经退行性疾病，特别是亨廷顿病。这项新研究表明，一种源自植物的合成酶——基质加工肽酶(SPP)——减少了多聚谷氨酰胺重复(polyQ)蛋白的聚集，这种蛋白与人类细胞和线虫模型生物中亨廷顿病模型的病理变化有关。秀丽隐杆线虫。

在《自然衰老》杂志上报道他们的工作时，研究小组总结道：“人类多聚Q扩展的亨廷顿蛋白片段在植物中的表达揭示了预防疾病相关蛋白质聚集的机制，我们的研究结果表明，合成植物蛋白(例如SPP)具有治疗潜在的疾病潜力。”PolyQ疾病和其他涉及蛋白质聚集的年龄相关疾病。”

亨廷顿舞蹈病属于一组多聚谷氨酰胺(polyQ)神经退行性疾病，由特定蛋白质中谷氨酰胺氨基酸的多次重复引起。过多的PolyQ重复序列会导致蛋白质聚集或积聚在有害和破坏性的蛋白质沉积物中，导致细胞功能障碍和死亡。迄今为止，人类已描述了九种PolyQ疾病。他们都仍然无法治愈。其中，亨廷顿氏舞蹈症是一种遗传性疾病，会导致大脑广泛恶化，并扰乱思维、行为、情绪和运动。在他们新报告的研究中，CECAD的DavidVilchez博士和CEPLAS的ErnestoLlamas博士采用了一种非常规方法来寻找可能治疗亨廷顿舞蹈症等PolyQ疾病的潜在药物。

植物不断受到环境的挑战，虽然它们无法摆脱这些条件，但它们确实具有惊人的抗压能力，使它们能够长寿。与患有由有毒蛋白质聚集或簇引起的蛋白质病的人类不同，植物不会经历此类疾病。而且，正如研究小组指出的那样，“据我们所知，与哺乳动物不同，植物不会经历由PolyQ蛋白异常聚集引起的蛋白质病……尽管植物表达数百种含有PolyQ区域的蛋白质，但迄今为止尚未有由这些蛋白质引起的病理报告”。为了探索植物如何处理有毒蛋白质聚集，第一作者Llamas及其同事将有毒突变蛋白亨廷顿蛋白(它会导致人类神经元细胞死亡)引入植物中。拟南芥植物主动去除亨廷顿蛋白团块，从而避免有害影响。

“我们惊讶地发现植物完全健康，尽管它们通过基因产生有毒的人类蛋白质，”维尔切斯说。“突变亨廷顿蛋白在人类培养细胞、小鼠和线虫等其他研究模型中的表达会引起有害影响和疾病症状。”

下一步是发现植物如何避免突变亨廷顿蛋白的有毒聚集。该多学科团队的研究发现，叶绿体(进行光合作用的植物特有细胞器)是植物不出现有毒蛋白质沉积物的关键因素。“……我们在拟南芥植物中表达了易于聚集的人类亨廷顿蛋白(HTT)片段和扩展的PolyQ片段(Q69)，”作者写道。“与动物模型相比，我们发现拟南芥属。通过叶绿体蛋白质稳态抑制Q69聚集。

研究人员确定叶绿体蛋白SPP(基质加工肽酶)是植物不受有问题的人类蛋白影响的关键。拉马斯说：“与人类不同，植物有叶绿体，这是一种细胞外细胞器，可以提供扩展的分子机制来消除有毒的蛋白质聚集体。”

在亨廷顿病的人类细胞和线虫模型中产生植物SPP可减少蛋白质团块和疾病症状。“合成拟南芥SPP可防止人类细胞中PolyQ扩增的HTT聚集。同样，秀丽隐杆线虫中的异位SPP表达会减少神经元Q67聚集和随后的神经毒性，”研究人员表示。“我们很高兴地观察到，植物SPP蛋白的表达改善了受亨廷顿蛋白影响的线虫的运动性，甚至在衰老的后期阶段，症状甚至更严重，”合著者HyunJuLee博士说。

该结果可能导致SPP成为亨廷顿舞蹈病候选疗法的潜在发展。科学家们表示：“这些发现为发现治疗性植物合成蛋白开辟了一条途径，这些蛋白可以针对人类PolyQ疾病。”他们承认需要进一步研究来确定SPP防止PolyQ扩增蛋白聚集的分子机制，并指出还应研究脱靶效应的可能性。尽管如此，他们写道，“……探索合成的SPP或其他植物蛋白是否也可以防止不同的疾病相关蛋白聚集，这将是一件很有趣的事……除了SPP之外，我们植物中PolyQ扩展蛋白的相互作用组数据提供了大量的信息可以在未来的研究中探索潜在的治疗靶点。”

Llamas坚信植物研究可以为治疗人类疾病做出有意义的贡献。“许多人没有注意到植物可以在导致蛋白质聚集的多变和极端环境条件下持续存在。我相信植物分子机制是发现预防人类疾病的新药的关键。我们通常忘记了一些植物可以存活数千年，应该作为衰老研究的模型来研究。”合著者SedaKoyuncu博士补充道：“在过去的几年里，我们看到了几种治疗亨廷顿氏舞蹈症等遗传性疾病的有希望的方法都失败了。我们相信我们的植物合成方法将导致该领域取得重大进展。”