现在是十月初——一年中的这个时候，一些经过挑选的研究人员会接到从斯德哥尔摩打来的清晨电话。周一上午宣布的第一个诺贝尔奖是诺贝尔生理学或医学奖。今年，该奖项授予了KatalinKarikó博士和DrewWeissman医学博士、博士，以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，这些发现使得开发有效的针对COVID-19的mRNA疫苗成为可能。

mRNA先驱荣获2023年诺贝尔生理学或医学奖

Karikó和Weismann的突破性发现从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解，在COVID-19大流行期间(现代人类健康面临的最大威胁之一)期间，疫苗开发速度达到了前所未有的速度。

mRNA技术在疫苗和治疗中的应用在20世纪80年代成为人们关注的焦点，这在很大程度上是由于引入了无需细胞培养即可生产mRNA的有效方法。但也存在挑战。体外转录的mRNA不稳定且难以传递，需要开发复杂的载体脂质系统来封装mRNA。此外，体外产生的mRNA会引起炎症反应。开发用于临床目的的mRNA技术的热情有所减弱。

这些障碍并没有让匈牙利生物化学家Karikó气馁，他致力于开发利用mRNA进行治疗的方法。20世纪90年代初，当她在宾夕法尼亚大学担任助理教授时，尽管在说服研究资助者相信她的项目的重要性方面遇到了困难，但她仍然忠于实现mRNA作为治疗方法的愿景。韦斯曼是卡里科的新同事，他对树突状细胞感兴趣，树突状细胞在免疫监视和疫苗诱导的免疫反应激活中具有重要功能。在新想法的推动下，两者很快开始了富有成效的合作，重点研究不同RNA类型如何与免疫系统相互作用。

Karikó和Weissman发现树突状细胞将体外转录的mRNA识别为外来物质，从而导致其激活并释放炎症信号分子。他们想知道为什么体外转录的mRNA被认为是外来的，而来自哺乳动物细胞的mRNA却没有引起相同的反应。Karikó和Weissman意识到关键特性必须区分不同类型的mRNA。

Karikó和Weissman知道，哺乳动物细胞RNA中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的mRNA则不然。他们试图了解体外转录RNA中碱基改变的缺失是否可以解释不需要的炎症反应。为了研究这一点，他们产生了不同的mRNA变体，每种变体的碱基都有独特的化学变化，并将其传递给树突状细胞。当mRNA中包含碱基修饰时，炎症反应几乎消失。这是对细胞如何识别和响应不同形式mRNA的理解的范式转变。Karikó和Weissman明白，他们的发现对于使用mRNA进行治疗具有深远的意义。这些开创性的结果发表在《免疫》杂志上，在2005年的论文“Toll样受体对RNA识别的抑制：核苷修饰的影响和RNA的进化起源”中。

在接下来几年发表的进一步研究中，Karikó和Weissman表明，与未修饰的mRNA相比，碱基修饰生成的mRNA的递送显着增加了蛋白质产量。这种效应是由于调节蛋白质产生的酶的活性降低所致。通过发现碱基修饰既能减少炎症反应又能增加蛋白质产量，Karikó和Weissman消除了mRNA临床应用道路上的关键障碍。

人们对mRNA技术的兴趣开始升温，2010年，几家公司正在致力于开发针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的疫苗生产方法。但以创纪录的速度开发的两种编码SARS-CoV-2表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗，使mRNA技术成为众人瞩目的焦点。据报道，保护效果约为95%，这两种疫苗早在2020年12月就获得了批准。这些疫苗挽救了数百万人的生命，并预防了更多人的严重疾病，使社会得以开放并恢复正常状态。

通过对mRNA碱基修饰重要性的基本发现，Karikó和Weissman在我们这个时代最大的健康危机之一期间为这一变革性发展做出了重要贡献。

mRNA疫苗的开发具有令人印象深刻的灵活性和速度，为使用新平台开发针对其他传染病的疫苗铺平了道路。未来，该技术还可能用于递送治疗性蛋白质和治疗癌症。