发烧会导致一些T细胞萎缩降低抗癌潜力

范德比尔特大学医学中心的研究人员发现，发烧会加速免疫细胞的代谢、增殖和活动，但同时也会导致特定亚群T细胞的线粒体应激、DNA损伤和细胞死亡。

该团队主要进行的体外研究的结果为细胞对热量的反应提供了机制上的理解，并可能解释慢性炎症如何导致癌症的发展。杰夫·拉思梅尔博士是CorneliusVanderbilt免疫生物学教授，也是《科学免疫学》杂志上科学家报告《子集特异性线粒体应激和DNA损伤塑造T细胞对发烧和炎症的反应》的通讯作者，他们在报告中总结道：“我们研究的一个主要意义是，引发炎症相关癌症的诱变源可能来自炎症环境中热失调的线粒体。”

作者指出，热是炎症的主要特征，但尚不清楚热如何影响免疫细胞。他们写道：“温度变化是免疫反应的常见生理特征，但在T细胞代谢和功能方面仍不太清楚。”

此外，Rathmell表示，发烧温度对细胞的影响是一个研究相对不足的领域，他指出，现有的大多数与温度相关的研究都与农业有关，以及极端温度如何影响农作物和牲畜。在不造成应激的情况下改变动物模型的温度是一项挑战，实验室中的细胞通常在设置为人体温度的培养箱中培养：37°C(98.6°F)。

“标准体温实际上并不是大多数炎症过程的温度，但很少有人真正费心去观察改变温度时会发生什么，”同时担任范德比尔特免疫生物学中心主任的拉斯梅尔说。

研究生兼第一作者DarrenHeintzman博士也对发烧的影响感兴趣。在加入Rathmell实验室之前，Heintzman的父亲患上了一种自身免疫性疾病，并且连续几个月发烧。“我开始思考像这样升高的设定点温度可能会产生什么影响。这很有趣，”Heintzman说。

作为其报告研究的一部分，该团队在39°C(约102°F)的温度下培养了小鼠免疫系统T细胞。他们发现，高温会增加辅助T细胞代谢、增殖和炎症效应活性，并降低调节性T细胞抑制能力。他们写道：“我们发现，中度发烧温度(39°C)会增加小鼠CD4T细胞代谢、增殖和炎症效应活性，同时降低调节性T细胞(Treg)抑制能力。”

Heintzman说：“如果你考虑对感染的正常反应，那么这很有意义：你希望效应(辅助)T细胞更好地对病原体做出反应，而你希望抑制(调节)T细胞不要抑制免疫反应。”

但研究人员还意外发现，辅助性T细胞中的一小群，即Th1细胞，会出现线粒体应激和DNA损伤，其中一些细胞会死亡。研究人员表示，这一发现令人困惑，因为Th1细胞参与了经常发烧的情况，比如病毒感染。为什么对抗感染所需的细胞会死亡呢?

研究人员发现，只有一部分Th1细胞会死亡，其余细胞会经历适应，改变线粒体，变得更能抵抗压力。“压力来袭，一些细胞会死亡，但那些适应并存活下来的细胞会更好——它们增殖更多，产生更多细胞因子(免疫信号分子)，”Rathmell说。

Heintzman能够定义细胞对发热温度反应的分子事件。他发现，高温会迅速损害电子传递链复合物1(ETC1)，这是一种产生能量的线粒体蛋白复合物。ETC1受损会触发信号机制，导致DNA损伤和肿瘤抑制蛋白p53的激活，后者有助于DNA修复或触发细胞死亡以维持基因组完整性，以及干扰素基因刺激因子(STING)。与其他T细胞亚型相比，Th1细胞对受损的ETC1更敏感。“电子传递链复合物1(ETC1)在发热范围内会迅速受损，这种现象对Th1细胞特别有害，”该团队表示。“……暴露于高温的T辅助细胞1(Th1)选择性地产生线粒体应激和DNA损伤，从而激活Trp53和STING通路。”

研究人员还在克罗恩病和类风湿性关节炎患者样本的测序数据库中发现了具有类似变化的Th1细胞，这为他们定义的分子信号通路提供了支持。该团队表示：“在人类慢性炎症中也检测到了具有高DNA损伤和ETC1特征的Th1细胞。”“对两种不同人类疾病中的Th1样CD4T细胞进行scRNAseq分析表明体内存在热敏感的Th1细胞，这与我们的体外机制研究相关。”

Rathmell表示：“我们认为这种反应是细胞感知热量和应对压力的基本方式。不同组织的温度各不相同，而且一直在变化，我们并不清楚它到底起什么作用。如果温度变化因为ETC1而改变了细胞的新陈代谢方式，那将会产生巨大影响。这是教科书上的基本内容。”

研究结果表明，当对线粒体应激作出反应的细胞无法正确修复DNA损伤或死亡时，热量可能会引起突变。“我们的研究的一个主要意义是，引发炎症相关癌症的诱变源可能来自炎症环境中热失调的线粒体，”作者总结道。“慢性炎症和持续的组织温度升高可以解释某些细胞如何成为肿瘤致病细胞”，Heintzman说道，并指出多达25%的癌症与慢性炎症有关。

“人们问我，‘发烧是好还是坏?’”Rathmell补充道。“简而言之，发烧少许是好事，但发烧严重就不好了。我们已经知道这一点，但现在我们找到了发烧为什么有害的机制。”