抗击癌症对T细胞来说是件很累人的事。恶劣的肿瘤微环境(TME)会耗尽它们的线粒体活性，导致一种称为T细胞衰竭的状况，最终会导致抗肿瘤反应不佳。这种T细胞衰竭现象也阻碍了过继细胞疗法，即向癌症患者体内注入健康的、针对肿瘤的T细胞。

线粒体向T细胞的细胞间转移促进癌症免疫治疗

布莱根妇女医院(麻省总医院布莱根医疗系统的创始成员之一)的研究人员与莱布尼茨免疫疗法研究所的同事合作，开发出一种“增强”CD8+T细胞的方法，即通过骨髓基质细胞(BMSC)为CD8+T细胞提供额外的线粒体，这些线粒体通过称为隧道纳米管(TNT)的延伸与T细胞连接。研究人员发现，在癌症的临床前模型中，被额外线粒体增强的T细胞表现出更高的抗肿瘤活性，并减少了衰竭迹象，这表明该技术可以帮助改善现有的免疫疗法。

布莱根医学系的ShiladityaSengupta博士表示：“这些超强T细胞通过穿透肿瘤并克服肿瘤中的免疫贫瘠状态，克服了免疫疗法的基本障碍之一。”“线粒体提供燃料。这就像我们把T细胞带到加油站并给它们加油一样。这种线粒体的移植是细胞器疗法的曙光，在细胞器疗法中，细胞器被输送到细胞中，使其更有效。”

Sengupta是研究人员在《细胞》杂志上发表论文的通讯作者，论文标题为“细胞间纳米管介导的线粒体转移增强T细胞代谢适应性和抗肿瘤功效”。研究人员在论文中表示：“我们发现TNT能够有效地将线粒体从BMSC转移到T细胞，为增强T细胞的代谢适应性和抗肿瘤功能以实现过继免疫治疗提供了技术平台基础……总之，这些发现确立了细胞间线粒体转移是一种很有前途的基于细胞器的技术平台，可改善接受下一代细胞疗法的患者的预后。

作者解释道，过继性T细胞疗法对血液系统恶性肿瘤有效，但对实体肿瘤效果较差。转移T细胞面临的一个主要障碍是恶劣的肿瘤微环境，它会破坏正常的线粒体活动，导致T细胞衰竭。“最终，受损的线粒体适应性会协调与终末衰竭相关的转录和表观遗传程序，导致抗肿瘤T细胞反应缺陷和癌症免疫逃避，”他们表示。“因此，增强输注T细胞中线粒体功能的策略备受追捧。”

该研究的共同主要作者、医学博士LucaGattinoni进一步解释说：“以前增强T细胞线粒体功能的努力主要集中在针对特定的基因或途径，但当线粒体已经受损或功能失调时，这些方法就失败了。”

为了开发他们新报告的方法，研究人员以他们以前的研究成果为基础，这些研究成果表明癌细胞可以通过细胞间纳米管从免疫细胞中获取线粒体，研究人员将其描述为“微小触手”。根据这些结果，该小组与莱布尼茨研究所的科学家合作，研究BMSCs和细胞毒性T细胞之间的相互作用。他们解释说：“我们试图利用骨髓基质细胞(BMSCs)的线粒体转移来提高CD8+T细胞的生物能能力、抗衰竭能力和抗肿瘤功效。”

他们使用各种电子和荧光显微镜方法，包括场发射扫描电子显微镜(FESEM)，观察到与CD8+T细胞共培养的BMSC将纳米管延伸到T细胞，为它们提供完整的线粒体。“我们发现骨髓基质细胞与T细胞建立纳米管连接，并利用这些细胞间高速公路将基质细胞线粒体移植到CD8+T细胞中，”他们写道。这有助于恢复T细胞(接收线粒体的T细胞被称为Mito+细胞)，这些细胞表现出呼吸能力增强，这是新陈代谢增强的标志。Gattinoni补充说：“这个过程与器官移植(如心脏、肝脏或肾脏移植)相当，但在微观层面上进行。”

测试表明，总体而言，与未从BMSC获得线粒体的rCD8+T细胞或未与BMSC共培养的rCD8+T细胞相比，Mito+细胞表现出明显更高的基础呼吸和备用呼吸能力(SRC)。研究小组随后检查了增强T细胞如何影响免疫功能。他们写道：“我们假设，在Mito+细胞中观察到的更高SRC将提供能量优势，使其在恶劣的微环境(例如肿瘤)中茁壮成长，并额外补偿任何因癌细胞而导致的T细胞活力丧失的线粒体损失。”他们的实验表明，当注入小鼠黑色素瘤模型时，与没有任何额外线粒体的T细胞相比，Mito+细胞表现出明显更高的抗肿瘤反应和延长的存活率。“令人惊讶的是，与Mito−细胞相比，Mito+细胞介导了更强劲的肿瘤消退，显著延长了小鼠的存活时间，”研究小组表示。

进一步的测试表明，Mito+细胞可以轻松穿透肿瘤，快速繁殖，并将额外的线粒体传递给子细胞，并在子细胞中存活很长时间。“线粒体转移技术的一个引人注目的方面是它能够为受体T细胞带来持久的好处，”科学家指出。“我们观察到，获得线粒体导致的线粒体质量增加可以在多次分裂中长期维持。”

此外，作者报告称，Mito+细胞可以在肿瘤微环境中存活并抵抗T细胞衰竭。他们表示：“总的来说，功能、蛋白质组学和转录组学研究结果表明，CD8+T细胞获得供体线粒体在细胞扩增、存活、肿瘤穿透、抵抗衰竭和分化为高功能杀手方面具有显著优势。”

研究人员发现，增强人类T细胞有助于免疫系统在多种癌症模型中对抗肿瘤。值得注意的是，他们证明，肿瘤浸润淋巴细胞和CAR-T通常在肿瘤微环境中产生受损的线粒体，当用来自人类供体的原代BMSC的线粒体增强时，它们表现出增强的抗癌特性。“在各种体外和体内环境(同种/人异种移植)中，在各种不同的T细胞平台(TCR、CAR和TIL)中观察到增强的抗肿瘤反应，针对液体和实体肿瘤。”

作者建议，未来的应用可能包括使用患者匹配的BMSC来增强T细胞以进行过继转移。“我们的研究结果提供了概念证明，即BMSC线粒体转移可成功用于增强小鼠和人类CD8+T细胞的抗肿瘤功效，”他们总结道。“总之，这些发现凸显了我们的线粒体转移技术平台的转化潜力，并为在完全自体共培养系统中使用患者匹配的BMSC的可行性提供了初步的概念证明。”