我们体内的每个细胞都含有相同的 DNA，但肝细胞与脑细胞不同，皮肤细胞与肌肉细胞也不同。是什么决定了这些差异?这一切都归结于基因调控;本质上就是基因如何以及何时开启和关闭以满足细胞的需求。但基因调控相当复杂，特别是因为它本身受到 DNA 其他部分的调控。

特定环境因素如何控制基因活动

有两个重要组成部分控制基因调控：第一个是增强子，它是一小段 DNA，可以增加基因被激活的可能性——即使该基因在基因组上距离增强子很远。

第二种是专门的蛋白质，通常称为“转录因子”(TF)，它们与增强子结合，简单地说，通过“翻转”基因的开/关来控制基因表达。TF 有很多不同的种类，目前的研究估计仅在人类基因组中就有超过 1600 种 TF。

增强子“基序”

尽管增强子和 TF 发挥着关键作用，但科学家们仍难以了解它们相互作用的细节。传统方法侧重于遗传学家所称的 DNA“基序”：可以在基因组的不同部分找到的特定 DNA 序列或模式，就像在交响乐的不同部分出现的可识别音乐基序一样。

目前的策略是寻找增强子中被特别有效的 TF 识别的基序。然而，它迄今为止还未能解释基因调控的复杂性。

似乎找到这些单个基序还不够;这些基序所嵌入的整体“增强子背景”也很重要。这导致人们寻找新方法来更好地了解多个 TF 如何协同增强子来调节基因表达。

一种新方法

EPFL Bart Deplancke 团队的科学家现已开发出一种研究增强子和 TF 之间相互作用的新方法。他们发现了一种新型的“仅上下文”TF，这些蛋白质似乎可以增强那些确定细胞身份(例如肝脏、血液或脑细胞)的 TF 的活性。

这项研究由 Judith Kribelbauer 领导，为 TF 创造的合作环境以有效调控基因提供了新的认识。研究结果发表在《自然遗传学》上。

研究人员使用了一种名为“染色质可及性数量性状位点 (caQTL) 映射”的遗传分析数据。caQTL 是 DNA 序列中特定于种群的变异，它影响基因组某个区域对 TF 等基因调节剂的可及性，进而影响基因表达。

研究团队重点研究了含有 caQTL 的增强子，评估了不同 TF 的基序位置。这导致发现了“仅上下文”TF，这个名称反映了这些 DNA 基序位于相应增强子内靠近 caQTL 的位置这一事实。

“‘仅限上下文’ TF 的存在让我们感到惊讶，因为之前研究 DNA 变异如何影响基因调控的研究主要集中于受 caQTL 直接影响的 TF，”Kribelbauer 说。

“当然，我们很好奇这些 TF 在 caQTL 背景下到底起什么作用，以及它们是否可能在决定我们基因组中的众多 DNA 突变中的哪些会影响基因调控方面发挥作用。”

研究发现，尽管仅上下文 TF 不会直接启动基因活动，但对于增强启动增强子状态变化的 caQTL 关联 TF 的作用至关重要 - 基本上，它们有助于创造一个更有效地调控重要基因的合作环境。

研究团队还发现，仅限上下文的 TF 不需要与它们增强的 TF 直接接近，这表明它们通过比以前认为的更灵活、更有活力的协作机制发挥作用。

另一项重要发现是，仅上下文 TF 可能有助于形成调节因子簇，这对于维持细胞身份至关重要。这些簇可以形成复杂的增强子网络，共同调节基因表达，使该过程高度适应不同的细胞需求。

通过揭示上下文 TF 的作用，科学家现在可以更好地了解基因在健康和疾病过程中如何受到调控，以及这种调控如何出现问题，例如由于癌症等复杂疾病中经常出现的 DNA 突变。

该研究还提供了一个框架来推断不同 TF 如何在各种细胞环境中协同作用，这可能带来更有针对性和更有效的基因疗法，例如通过合成增强子设计。