利用蛋白质组学的力量解码细胞语言

数亿年前，单细胞联合起来成为多细胞生物。这个多细胞世界的基础是细胞表面：每个细胞周围的质膜，各个单元在这里相遇，并使用由分子和蛋白质组成的语言相互交流。

对于生物学家来说，能够破译细胞表面发生的对话——存在的蛋白质、它们如何相互作用以及它们经历的变化——是了解生物体如何运作以及最终了解疾病如何发生的关键。

现在，霍华德休斯医学研究所珍莉莉亚研究园区、斯坦福大学和布罗德研究所的研究人员正在开发用户友好的工具，帮助科学家翻译这种细胞通讯并揭示细胞如何交换信息的新细节。

“如果你把人体看作一个细胞社会，我们真正想做的就是尝试破译这个社会的语言以及细胞如何相互交流，”珍妮莉亚研究小组负责人、三篇新出版物的资深作者李杰夫说。“我们希望开发方法来理解这种语言，并逐步使用它来破译这种语言。”

这项新研究不仅为科学家提供了有关细胞通讯的新见解，而且还展示了蛋白质组学(研究活细胞和生物体中所有蛋白质的学科)的潜力，可以读取细胞的基本语言单元并解开生物学的一些最大谜团。

“我们首先构建蛋白质组学工具，然后利用这些工具解决某些生物学问题，以取得发现，并展示蛋白质组学的威力，”李说。“我们表明，蛋白质组学可以应用于许多生物学问题：从神经科学到免疫学，从苍蝇到人类。”

学习细胞语言

李在斯坦福大学读研究生和博士后期间开始开发研究细胞表面蛋白质的方法和工具。世界各地的生物学家开始使用这些方法，但其中许多研究人员在联系李和他的同事时遇到了同样的问题：由于缺乏化学生物学或蛋白质组学背景，他们很难理解自己生成的数据。

2022年，李博士以小组组长的身份来到Janelia，他着手解决这个问题。他与科学计算软件团队合作开发了PEELing，这是一个用户友好的平台，世界各地的研究人员只需点击鼠标即可分析空间蛋白质组学数据。

李说，PEELing的开发只有在Janelia才有可能实现，在这里生物学家可以轻松地与计算机科学家合作开发出造福整个科学界的工具。

“主要目标是帮助没有化学生物学背景、没有蛋白质组学背景的人使用我们的方法，并欢迎人们使用这种方法，”李说。“我们需要让这第一步简单而有力，因为人们希望专注于他们的生物学发现，而不是处理所有的技术细节。”

解读信号

李和他的同事也正在使用相同的方法和工具来进一步了解细胞表面内外通讯的发生方式。

在最近发表在《细胞》杂志上的一篇论文中，李和斯坦福大学及布罗德研究所的研究人员研究了在激活神经纤维蛋白原(一种横跨细胞膜的蛋白质，可将轴突与树突配对，从而在发育中的大脑中形成突触)后，神经元内部发生的信号传导。科学家们知道神经纤维蛋白原负责这种突触匹配，但他们不知道匹配信号释放后细胞内部发生了什么。

研究人员首先使用邻近标记捕获细胞内与Tenurin相互作用的分子。然后他们使用蛋白质组学来识别这些蛋白质，并缩小可能参与该过程的蛋白质范围。然后，该团队使用遗传学来了解这些候选蛋白质如何与Tenurin相互作用，从而使研究人员能够确定信号传导伙伴并阐明突触伙伴匹配背后的细胞和分子机制。

在最近发表在《免疫学杂志》上的另一项研究中，李和斯坦福大学及布罗德研究所的研究人员利用细胞表面蛋白质组学研究了人类树突状细胞，这些细胞通过其细胞表面蛋白协调先天性和适应性免疫系统。为了更好地理解这种协调，研究小组观察了树突状细胞激活时细胞表面如何变化。

研究人员激活树突状细胞，然后标记、捕获并量化细胞表面的蛋白质。接下来，他们根据这些蛋白质的已知功能对其进行注释，并比较激活和静息树突状细胞中存在的蛋白质。通过这种表征，研究人员发现了细胞如何调节数十种蛋白质的活性来调节免疫反应。

“总的来说，所有这些工作都回归到了我们实验室的核心目标——解码细胞表面，”李说。“蛋白质组学可以提供全面的系统视图，并为后续的机制研究提供真正有用的提示。”