研究团队确定了实体肿瘤中的力场样防御系统以及可以关闭该系统的遗传元素

宾夕法尼亚大学生物工程师迈克尔·米切尔 (Michael Mitchell) 表示，肿瘤微环境是由信号分子、免疫细胞、成纤维细胞、血管和细胞外基质临时组成的混乱混合体，就像一个“强大的安全系统，保护实体肿瘤免受入侵者的破坏”。米切尔致力于研究针对癌症的纳米级疗法。

米切尔说：“实体肿瘤很像拥有战斗机舰队和防护盾的死星，它可以利用免疫细胞和脉管系统等特征来发挥力量，充当物理屏障，阻挡反叛力量(纳米颗粒)前来运送摧毁它的有效载荷。”

现在，米切尔实验室的研究人员与宾夕法尼亚大学艺术与科学学院的 Wei Guo 团队以及佩雷尔曼医学院的 Drew Weissman 展开合作，旨在找出使肿瘤微环境看似坚不可摧的分子机制，并发现小细胞外囊泡 (sEV) 由肿瘤细胞分泌并充当“力场”，阻断治疗。

郭教授说：“这一发现揭示了肿瘤如何形成强大的防御系统，这使得基于纳米粒子的疗法难以到达并有效靶向癌细胞。通过了解驱动这些反应的细胞机制，我们有可能开发出禁用这种防御的策略，使疗法能够更有效地穿透和攻击肿瘤。”

这项研究建立在郭和米切尔实验室先前的合作基础之上，当时两个团队专注于研究肿瘤相关免疫细胞(即巨噬细胞)如何通过分泌细胞外囊泡来抑制抗肿瘤免疫。

郭实验室的研究员钟文群表示，他们证明肿瘤组织释放了大量携带一种蛋白质的 sEV，这种蛋白质可以阻断细胞毒性 T 细胞的活性，细胞毒性 T 细胞是一种白细胞，通常会杀死癌细胞和其他被病毒或细菌等入侵者感染的细胞。

这为进一步的研究奠定了基础，促使研究人员再次联手，将注意力从肿瘤细胞的作用转移，以期弄清楚这些 sEV 如何不仅抑制免疫活动而且还阻断纳米颗粒。

研究人员使用基因编辑工具 CRISPR-Cas9 敲除了已知在 sEV 分泌中起主要作用的基因 Rab27a，因为他们“想看看停止分泌是否能让载有 STING mRNA 的脂质纳米颗粒更有效地穿透肿瘤组织”，第一作者、米切尔实验室前博士后研究员宁强龚说。

“但我们发现的不仅仅是力场效应的减弱：sEV 还充当了诱饵，拦截了载有 STING mRNA 的纳米颗粒，并将它们从肿瘤细胞中转移出来，就像酒吧里的保镖护送不守规矩的顾客一样，”钟说。“外泌体进入，拾取治疗剂，并将它们运送到肝脏，在那里被肝脏的库普费尔细胞降解。”

除了测试载有 STING mRNA 的脂质纳米粒子外，该团队还研究了其他类型的纳米粒子和治疗方法如何与肿瘤的外泌体防御机制相互作用。

龚解释说，这包括金纳米粒子、聚合物纳米粒子和脂质体，他们发现肿瘤细胞分泌的外泌体充当了这些不同类型纳米粒子的屏障，“而不仅仅是脂质纳米粒子”。

他们甚至测试了针对肿瘤中过度表达的蛋白质的治疗性抗体，例如促进细胞生长的 EGFR(表皮生长因子受体)和帮助癌细胞逃避免疫系统的 PD-L1(程序性死亡配体 1)。

外泌体同样充当了这些抗体的诱饵，将它们从肿瘤细胞的预定目标上转移开，从而降低了它们的有效性。

“外泌体表达与肿瘤细胞相同的受体，”Gong 说道。“因此，当抗体被引入时，外泌体会有效地‘吸收’它们，将它们从肿瘤细胞中转移出去。”这种转移意味着更少的抗体可以发挥其预期的功能，从而降低了治疗的整体效果。

该团队的发现为改善这些纳米粒子对实体肿瘤的治疗提供了新的可能性。展望未来，他们计划探索其他策略来破坏这种基于外泌体的防御系统，并在不同类型的肿瘤中测试该方法。

米切尔说：“这可能会为一系列实体肿瘤带来更有效的治疗方法，特别是那些目前对现有疗法有抗药性的肿瘤。”