人类和细菌使用的核糖体解码方法为新药发现机会打开了大门

圣裘德儿童研究医院的科学家报告称，人类核糖体解码信使RNA(mRNA)的速度比细菌核糖体慢10倍，但准确度更高。发表在《自然》杂志上的这项研究“人类的mRNA解码在动力学和结构上与细菌不同”，结合使用结构生物学方法来更好地了解核糖体的工作原理。

研究小组查明了人类这一过程减慢的地方，这将为开发癌症和感染的新疗法提供有用的信息。

“在所有物种中，核糖体通过使用氨酰基-tRNA底物忠实地解码信使RNA(mRNA)核苷酸序列来合成蛋白质。目前对解码机制的了解主要来自对细菌系统的研究。尽管关键特征在进化过程中是保守的，但真核生物比细菌实现了更高保真度的mRNA解码，”作者写道。

研究人员写道：“在人类中，解码保真​​度的变化与衰老和疾病有关，并且代表了病毒和癌症治疗中潜在的治疗干预点。”“在这里，我们结合单分子成像和低温电子显微镜方法来检查人类核糖体保真度的分子基础，揭示解码机制在动力学和结构上都与细菌不同。尽管两个物种的解码在总体上是相似的，但氨酰-tRNA运动的反应坐标在人类核糖体上发生了改变，并且该过程慢了一个数量级。

(从左到右)圣裘德单分子成像中心布兰查德实验室的EmilyRundlet博士、MikaelHolm博士、ScottBlanchard博士、RogerAltman、KundhavaiNatchiar和ZoeWatson博士，该实验室发挥了在他们研究核糖体如何解码mRNA的过程中发挥着关键作用。[英石。裘德儿童研究医院]

“这些区别源于人类核糖体和延伸因子真核延伸因子1A(eEF1A)中的真核生物特异性结构元件，它们共同协调每个mRNA密码子的tRNA忠实掺入。核糖体和eEF1A内构象变化的独特性质和时间合理化了如何在真核物种中实现和潜在调节解码保真度的提高。”

通过对细菌和人类核糖体进行机理研究，研究人员可以了解它们的异同，从而开发药物和了解疾病。许多抗生素通过靶向细菌核糖体发挥作用。在人类中，核糖体解码mRNA准确度的变化与衰老和疾病有关，这代表了治疗干预的潜在点。目前的研究对感染和癌症的治疗具有重要意义。

针对人类核糖体寻找新疗法

“几十年来，人们对细菌进行了深入的研究，但我们所做的那种研究，即对人类核糖体的仔细的机制研究，却一直缺失，”通讯作者、圣裘德结构生物学系的斯科特·布兰查德博士说。“我们对人类核糖体感兴趣，因为它们是寻找癌症和病毒感染新疗法所需的目标。”

“我们想知道人类核糖体读取遗传密码的速度有多快，找到与mRNA互补的tRNA的速度有多快，”共同第一作者MikaelHolm博士解释说。“我们发现人类核糖体的这一过程比细菌慢大约10倍。但这种减慢增加了准确性，因为众所周知，人类核糖体在翻译代码方面比细菌核糖体更准确。”

具体来说，研究人员发现，虽然人类和细菌都解码mRNA，但解码过程中氨酰-tRNA运动的反应途径在人类核糖体上是不同的，并且明显更慢。这些差异源于人类核糖体和人类延伸因子eEF1A中的结构元件，它们共同负责忠实地为每个mRNA密码子(序列片段)掺入正确的tRNA。核糖体和eEF1A内构象变化的独特性质和时间可以解释人类核糖体如何实现更高的解码准确性。

“通过我们的冷冻电镜结构研究，我们能够将人类核糖体结构解析至原子分辨率，这揭示了前所未有的特征，例如人类核糖体中存在的rRNA和蛋白质修饰、离子和溶剂分子，”共同第一作者KundhavaiNatchiar指出，博士。“这些特征精细地描述了药物分子与人类核糖体相互作用的分子基础，这对于基于人类核糖体的药物设计和发现是不可或缺的。”

要查看有关核糖体的其他研究，请参阅GEN：“通过核糖体找到衰老的根源”、“发现亨廷顿病会减慢核糖体和蛋白质合成”和“显示核糖体可翻译来自母体遗传的线粒体基因组的mRNA”。