研究发现大脑星形胶质细胞和神经元在强迫症中协同工作

对小鼠模型的研究表明，星形胶质细胞(一种通常被称为大脑支持系统的细胞)可能在强迫症(OCD)相关行为中发挥重要作用。加州大学洛杉矶分校(UCLA)的科学家通过研究小鼠大脑纹状体中神经元和星形胶质细胞表达的蛋白质，发现神经元中一种名为SAPAP3的蛋白质(与强迫症和重复行为相关)也在星形胶质细胞中被发现。形星形胶质细胞。关于强迫症(一种尚未完全了解的疾病)背后的大脑机制的新线索令研究人员感到惊讶。他们最初试图研究神经元如何与星形胶质细胞相互作用，众所周知，星形胶质细胞可以为神经元提供支持和保护。

这项新发现可能为针对强迫症和其他潜在脑部疾病的星形胶质细胞和神经元提供新的治疗策略。“我们的研究揭示了一种新的细胞机制，它不仅涉及神经元——这是我们已经知道的——而且还涉及星形胶质细胞，它们一起工作，”大卫·格芬医学院生理学和神经生物学教授巴尔吉特·卡赫博士说。加州大学洛杉矶分校。“现在我们可以扩大这一领域的研究，以涵盖更多的机制和细胞。”Khakh是该团队研究成果的通讯作者，该研究成果发表在《自然》杂志上，题为“星形胶质细胞-神经元亚蛋白质组和强迫症机制”。

强迫症是一种以重复性想法和行为为特征的慢性焦虑症，估计影响2-3%的美国人口一生，但由于报告不足和诊断不足，其患病率可能更高。作者指出：“强迫症的特点是强迫性侵入性想法、表现为重复行为和焦虑的强迫行为。”心理治疗、抗抑郁药物或两者兼而有之，通常用于治疗强迫症，但现有的治疗方法对相当一部分患者来说是无效的。然而，研究人员继续说，这种疾病“尚未被完全了解且治疗不佳”。

作者继续说道，星形胶质细胞是大脑的重要组成部分，与神经元一样，它们在不同的大脑区域中表现出不同的形态和特性。他们写道，虽然星形胶质细胞和神经元都与包括精神疾病在内的脑部疾病有关，但“对于共享或单独的星形胶质细胞和神经元分子机制以及它们在与小鼠的特定精神疾病或表型相关的大脑区域中各自的贡献知之甚少”。

大脑的一部分称为纹状体，涉及决策和运动控制，被认为在强迫症中发挥着关键作用。“强迫症通常被认为是一种神经元疾病，它涉及纹状体回路功能障碍，但这种疾病的分子和细胞基础仍不清楚，”研究小组继续说道。加州大学洛杉矶分校的研究人员在试图检查星形胶质细胞和神经元之间的相互作用时研究的正是大脑的这个区域。

卡赫是近年来广泛研究星形胶质细胞的研究人员之一，得益于技术进步使得研究这些复杂细胞变得更加可行。科学家们仍在试图了解这些细胞在精神疾病和神经退行性疾病中可能发挥的明显作用。

来自纹状体的星形胶质细胞[JoselynSoto]

虽然之前的研究比较了神经元和星形胶质细胞之间的基因表达，但新报告的研究分析了蛋白质表达，为这两种细胞类型之间的明显相互作用提供了新的见解。研究小组解释说：“在生理学和疾病背景下，大多数研究都使用神经病理学方法、生理学、细胞标记或RNA表达分析来比较星形胶质细胞和神经元。”然而，他们指出，虽然此类RNA研究“非常有价值”，但RNA表达水平和蛋白质水平之间的关系非常复杂，因此“确定神经元和星形胶质细胞基于特定蛋白质的机制至关重要。”

研究合著者、加州大学洛杉矶分校医学院神经科学博士生JoselynSoto补充道：“我们确实必须研究这些蛋白质，因为它们非常复杂且多样化。根据哪个细胞表达哪些蛋白质，我们可以预测该细胞的功能。”

在他们报告的工作中，研究人员使用多种方法来分离和可视化纹状体内神经元和星形胶质细胞以及星形胶质细胞不同亚细胞区室中的蛋白质。“我们评估了星形胶质细胞和神经元的细胞质和质膜区室，以发现这些细胞在信号机制的蛋白质水平上有何不同。我们还评估了星形胶质细胞的亚细胞区室，包括末端脚和精细过程，以揭示其亚蛋白质组以及重要星形胶质细胞信号传导和稳态功能的分子基础。”

当研究小组比较神经元和星形胶质细胞中的蛋白质时，他们意外地发现这两种细胞类型都含有与强迫症相关的SAPAP3蛋白质。“值得注意的是，SAPAP3(由Dlgap3编码)与强迫症(OCD)和重复行为相关，在纹状体星形胶质细胞中检测到高水平，并且在特定星形胶质细胞亚区室中富集，在该亚区室中调节肌动蛋白细胞骨架组织，”他们评论道。

然后，科学家们在SAPAP3基因被删除的强迫症小鼠模型(SAPAP3敲除(KO)小鼠)中进行了研究。这些动物表现出类似强迫症的焦虑症状和重复的自我梳理。研究人员表示：“SAPAP3KO小鼠是可以使用的相关模型，因为SAPAP3遗传变异与某些形式的人类强迫症有关，并且SAPAP3在人类和小鼠的纹状体中高度表达。”他们开发了一种方法，将SAPAP3重新引入SAPAP3KO小鼠的星形胶质细胞或神经元中。研究人员发现，当评估该蛋白质对强迫症和焦虑症(强迫症的两个典型特征)的影响时，两种类型的细胞以不同的方式相互作用。

测试结果显示，在SAPAP3蛋白被传递回星形胶质细胞和神经元后，SAPAP3KO小鼠不再强迫性地梳理自己，这表明这两种类型的细胞都可以成为旨在抑制强迫症的治疗的有效靶标。然而，只有重新引入SAPAP3蛋白的神经元与小鼠焦虑的减轻相关，这表明星形胶质细胞不是强迫症焦虑治疗的良好靶标。研究人员表示：“我们的研究结果强调了与SAPAP3KO小鼠强迫症表型相关的星形胶质细胞和神经元机制的分子、细胞和行为相似性以及差异。”

索托说，未来的研究将更深入地研究这些细胞之间的相互作用如何影响行为。“这两种都是主要的细胞类型，其中一种细胞没有另一种就无法发挥作用……我们真的很想了解这个大脑区域内的这些多细胞相互作用如何引起这些复杂的行为，包括强迫和焦虑。”

卡赫还指出，这项新研究的意外发现证明了追求基本生物学问题以帮助形成关于疾病基础的新想法的价值。“这从一个基本问题开始：什么蛋白质构成了这个复杂的细胞?”他说。“一开始，我们无法预测它与强迫症的潜在关联。”卡赫还承认，还需要做更多的工作来了解星形胶质细胞是如何形成和维持的。

作者在论文中总结道：“我们的蛋白质组学实验证明了SAPAP3(一种由星形胶质细胞和神经元共享并参与人类强迫症的蛋白质)如何通过不同的星形胶质细胞和神经元分子相互作用对强迫症相关的行为表型产生影响，在星形胶质细胞内，影响肌动蛋白细胞骨架……基于最近对抑郁和退化的研究，我们的实验表明星形胶质细胞和神经元SAPAP3机制与小鼠的强迫症表型相关。”