DNA 损伤是一种细胞现象，会导致双链 DNA 结构异常。外部因素(如辐射或化学药剂)以及内部因素(如 DNA 复制受阻)都可能导致 DNA 双链断裂 (DSB)。

阐明酵母DNA修复机制

为了抵消 DNA 损伤，细胞进行 DNA 修复以保持遗传完整性并确保细胞存活，因为无法修复 DSB 会带来严重的健康并发症，例如增加癌症风险。

DSB 通过两种机制进行修复，即非同源末端连接 (NHEJ) 和同源重组 (HR)。NHEJ 是人类体细胞中的主要 DNA 修复机制，容易出错。相比之下，HR 在细胞周期的特定阶段活跃，并且不会出错。

酵母中的 Mre11-Rad50-Xrs2 (MRX) 三聚体蛋白复合物是 HR 的核心。Sae2 是一种细胞蛋白，它与 MRX 协同刺激内切酶和外切酶活性，从而启动 DNA 末端切除。DNA 末端切除是修复 DSB 的两步过程。

在短距离切除中，MRX-Sae2 核酸内切酶在 5' 链上切开一个切口。然后，它激活 3'-5' 核酸外切酶，从 5' 链上切下几个碱基对，产生单链 DNA 片段。在长距离切除中，Exo1 核酸外切酶将切除范围扩大到 5'-3' 方向，帮助 DNA 修复。

2024年8月22日，一个国际研究小组在《自然通讯》上发表的一项研究中，试图了解Sae2在DNA修复中的控制机制和生理意义。

该团队由日本近岱大学的 Miki Shinohara 教授和 Tomoki Tamai 先生、瑞士意大利大学的 Giordano Reginato 博士和 Petr Cejka 博士以及美国新泽西州立大学的 Katsunori Sugimoto 博士组成，他们进行了基因和生化分析，研究了 Sae2 如何控制这两种核酸酶的活性。

Shinohara 教授解释道：“Sae2 刺激 MRX 内切酶和 3'-5' 外切酶活性进行 DNA 修复的机制尚不清楚。了解 DSB 修复中 DNA 末端处理的这种机制可以增强我们对生物体遗传信息的可塑性和稳健性的认识。”

在功能分离实验中，研究人员确定并引入了影响 Sae2 依赖性 MRX 3'-5' 核酸外切酶活性但不影响核酸内切酶活性的 rad50-C47 突变。

“我们的研究结果表明，MRX 的核酸内切酶和核酸外切酶活性通过不同的机制由 Sae2 通过 Rad50 刺激，从而确保 MRX-Sae2 对受阻 DNA 末端的核酸内切酶和核酸外切酶作用协调但独立，”Shinohara 教授说。

详细了解 Sae2 在 DSB 修复中的 DNA 末端切除过程中如何控制 Mre11 的内切和外切酶活性，对于维持生物体遗传信息保存过程的稳健性至关重要。

“我们的研究揭示了 DNA 末端处理的控制机制，这对于抑制细胞肿瘤发生非常重要，并可能为开发新型抗癌疗法提供宝贵信息，”Shinohara 教授总结道。