小鼠重新进食可促进再生但会增加癌症风险

据报道，低热量饮食和间歇性禁食具有众多健康益处，包括延缓某些与年龄相关的疾病的发生并延长寿命，不仅对人类如此，对许多其他生物也如此。

麻省理工学院研究人员此前的研究表明，禁食发挥其有益作用的一种方式是增强肠道干细胞的再生能力，这有助于肠道从损伤或炎症中恢复。通过一项最新报道的小鼠研究，麻省理工学院的研究人员现在已经确定了实现这种增强再生的途径，他们表明，一旦动物在禁食后开始重新进食，这种途径就会被激活。他们还发现了这种再生的缺点。他们的研究表明，当再生期间发生癌变突变时，小鼠更容易患上早期肠道肿瘤。

麻省理工学院生物学副教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员OmerYilmaz医学博士说：“干细胞活性越高，对再生越有好处，但时间一长，过量也会产生不利的后果。”

Yilmaz补充说，在得出结论之前，还需要进一步研究，以确定禁食是否对人类有类似的影响。“我们还有很多东西要学，但有趣的是，在这些明确的小鼠模型中，当暴露于诱变剂时，禁食或重新进食的状态会对患癌症的可能性产生深远的影响。”

Yilmer是该团队在《自然》杂志上发表研究的资深作者，该研究题为“禁食后短期恢复进食通过多胺增强肠道干性”。麻省理工学院博士后ShinyaImada医学博士、哲学博士和SalehKhawaled博士是这篇论文的主要作者，研究人员在论文中表示：“总的来说，我们的数据表明，禁食后恢复进食会导致干细胞驱动的再生爆发，并且这些恢复的干细胞在暴露于基因改变时，在小鼠模型中患癌症的风险会增加……”

作者写道，一个多世纪以来，据报道，禁食干预措施(包括短期禁食、间歇性禁食和热量限制)可以延长许多物种的寿命并增强组织再生。“然而，鉴于成体干细胞在组织再生和肿瘤发生中的重要性，它们如何为这些生物体带来益处尚未得到充分研究。”

多年来，Yilmaz的实验室一直在研究禁食和低热量饮食如何影响肠道健康。在之前的一项研究中，研究人员报告称，在禁食期间，肠道干细胞(ISC)开始使用脂质而不是碳水化合物作为能量来源。他们还表明，禁食可显著提高干细胞的再生能力。“之前，我们和其他人已经报告称，24小时禁食通过激活脂肪酸氧化程序增强了ISC功能，禁食的肠道和ISC免受化学诱导和辐射诱导的损伤，”该团队解释说。

然而，仍存在一些未解问题。禁食如何引发再生能力的提升?再生何时开始?“自那篇论文发表以来，我们一直专注于了解禁食如何推动再生，”Yilmaz说。“是禁食本身推动了再生，还是禁食后进食推动了再生?”

在他们最新报告的研究中，研究人员跟踪了三组老鼠：一组禁食24小时，另一组禁食24小时，然后在24小时的重新喂食期内可以吃任何它们想吃的东西，对照组在整个实验过程中可以吃任何它们想吃的东西。

研究小组分析了动物肠道干细胞在不同时间点的增殖能力，发现干细胞再生在禁食期间受到抑制，但在恢复进食期间激增。结果表明，干细胞在24小时恢复进食期结束时表现出最高的增殖水平。这些细胞的增殖能力也比从未禁食过的小鼠的肠道干细胞更强。他们指出：“总的来说，我们的数据支持了这样一种观点，即禁食对肠道的许多好处发生在恢复进食期间，通过刺激肠道干细胞在体内平衡和损伤中产生更多的后代。”

“我们认为禁食和恢复进食代表两种不同的状态，”Imada说道。“在禁食状态下，细胞利用脂质和脂肪酸作为能量来源的能力使它们能够在营养物质不足的情况下生存。而禁食后的恢复进食状态才是真正推动再生的阶段。当营养物质可用时，这些干细胞和祖细胞会激活程序，使它们能够构建细胞质量并重新填充肠道内壁。”

进一步的研究表明，这些细胞激活了mTOR细胞信号通路，该通路参与细胞生长和代谢。mTOR的作用之一是调节信使RNA转化为蛋白质，因此当它被激活时，细胞会产生更多的蛋白质。这种蛋白质合成对于干细胞增殖至关重要。

研究人员发现，这些干细胞中的mTOR激活还会导致大量多胺的产生，多胺是帮助细胞生长和分裂的小分子。Khawaled评论道：“在恢复状态下，细胞增殖更多，需要增加细胞质量。这需要更多的蛋白质来构建新细胞，而这些干细胞会继续构建更多分化细胞或肠道内壁的特殊肠道细胞类型。”

作者进一步写道：“……禁食后恢复进食会刺激整体蛋白质翻译，这部分是通过增加mTORC1活性和多胺合成来协调的。”他们指出，他们的集体研究结果“……提供了证据来支持以下假设：禁食后恢复进食会为ISC在营养刺激后产生强劲的再生反应做好准备。”

研究人员还发现，当干细胞处于这种高度再生的状态时，它们更容易癌变。肠道干细胞是体内分裂最活跃的细胞之一，因为它们帮助肠道内壁每5到10天完全更新一次。由于它们分裂如此频繁，这些干细胞是肠道癌前细胞最常见的来源。该团队指出，先前的研究表明，禁食干预和模拟禁食饮食大多能抑制肿瘤生长。“然而，这些研究主要集中在禁食状态;它们没有描述禁食状态对肿瘤发生的贡献。”

在他们最新发布的研究中，研究人员发现，如果他们在恢复进食阶段开启小鼠的致癌基因，小鼠患癌前息肉的可能性比在禁食状态下开启该基因的可能性大得多。在恢复进食状态下发生的与癌症相关的突变也比未经历禁食和恢复进食循环的小鼠中发生的突变更有可能产生息肉。该团队概述了他们在小鼠中的研究结果，指出：“……我们得出结论，禁食后恢复进食通过启动mTORC1-多胺-蛋白质合成轴来增强ISC引发的肿瘤形成。”

Yilmaz补充道：“我想强调的是，这一切都是在小鼠身上进行的，使用的是非常明确的癌症突变。在人类中，情况会复杂得多。但这确实让我们得出了以下观点：禁食非常健康，但如果你运气不好，在禁食后重新进食，并接触到诱变剂，比如烧焦的牛排之类的东西，你实际上可能会增加患上病变的几率，而这种病变可能会引发癌症。”作者补充道：“鉴于我们的研究结果，在规划基于饮食的再生策略而不增加癌症风险时，必须仔细考虑和测试禁食-再进食周期，因为禁食后再进食会导致干细胞驱动的再生和致瘤性爆发。”

Yilmaz还指出，禁食对再生的益处可能对接受放射治疗的人非常显著，因为放射治疗会损害肠道内壁，或造成其他类型的肠道损伤。他的实验室目前正在研究多胺补充剂是否有助于刺激这种再生，而无需禁食。