休眠细胞控制炎症分泌物的秘密

桑福德·伯纳姆·普雷比斯和拉霍亚免疫学研究所的科学家揭示了有关衰老的新秘密，衰老是一种类似于睡眠的细胞状态，更有可能影响衰老细胞。众所周知，这种昏昏欲睡的状态在某些情况下对健康有益，但也可能造成附带损害。

“衰老并不全是坏事，”桑福德·伯纳姆·普雷比斯癌症基因组和表观遗传学项目主任、新研究的资深作者彼得·亚当斯博士说。“它是一种肿瘤抑制机制，通过阻止潜在癌细胞的增殖来预防癌症。”

“它还参与协调伤口愈合反应，”拉霍亚免疫学研究所讲师、亚当斯实验室前博士后研究员、这项研究的第一作者 Nirmalya Dasgupta 博士补充道。“通过其炎症功能，它可以控制组织修复和伤口愈合。”

然而，衰老可能是一把双刃剑，随着年龄的增长，免疫系统清除衰老细胞的效率也会下降。当这些休眠细胞积累到不健康的水平时，它们会阻止衰老组织正常再生。

亚当斯说：“除了不再生长和增殖之外，衰老细胞的另一个特征是它们具有这种炎症程序，导致它们分泌炎症分子。”

分泌过多的这些分子会导致体内出现慢性炎症。这种普遍性的炎症被称为“炎症衰老”，与许多与年龄有关的疾病有关，例如类风湿性关节炎、肝病、动脉粥样硬化、肌肉萎缩(肌肉减少症)和癌症。

亚当斯、达斯古普塔及其合作者在《分子细胞》杂志上发表了研究成果，描述了衰老细胞引起的炎症与一种蛋白质之间的新联系，该蛋白质参与了将六英尺长的 DNA 紧密缠绕到细胞核中心的过程。

科学家们确定了这种蛋白质如何影响细胞进入休眠状态时炎症的增加。通过详细描述这一过程，作者可能发现了一种新的机会，可以找到一种药物来促进健康衰老，通过预防或减少因衰老过程中积累过多衰老细胞而引起的慢性炎症。

研究小组首先对细胞进行改造，使其失活控制 HIRA 蛋白密码的基因，HIRA 蛋白是组蛋白伴侣之一，负责帮助将组蛋白构建成线轴，以便像线一样固定 DNA。

他们还以类似的方式沉默了早幼粒细胞白血病 (PML) 蛋白的基因，这种蛋白在被包裹在微小、致密的球体(称为核体)中时，可作为许多蛋白的锚点和组织点，这些蛋白参与多种功能，包括在细胞生长过程中复制完整的 DNA 副本，以及在构建新蛋白的过程中将 DNA 转录为 RNA。然后，科学家迫使细胞衰老，并将经过修改的细胞与正常的衰老细胞进行比较。

改造后的细胞中 HIRA 和 PML 的缺失并没有扭转休眠细胞生长和增殖不足的现象。但事实证明，这两种蛋白质对于细胞开始释放可导致炎症衰老的炎症分子是必需的，这被称为衰老相关分泌表型 (SASP)。

“一种观点认为，我们应该去除衰老细胞，以促进更健康的衰老，”达斯古普塔说。“另一种观点认为，衰老在整个进化过程中都发挥着作用，因此去除它可能是有害的。根据这种观点，减少 SASP 引起的炎症可能更有帮助，风险也更小，因此更多地了解其原因至关重要。”

研究小组随后进行了额外的实验，证明 HIRA 必须移动到 PML 核体中，衰老细胞才能进入炎症状态。科学家还发现，HIRA 对于激活细胞信号通路至关重要，而细胞信号通路被认为是衰老细胞开始渗出炎症分子的主要方式。

此外，研究小组还发现了 HIRA 在凝胶状细胞质中的新行为，这种细胞质占据了细胞膜和细胞核之间的空间。HIRA 与一种名为 p62 的蛋白质发生物理相互作用，这种蛋白质被发现可以减少炎症分子的分泌。

Adams 表示：“通过这些结果，我们确定了启动衰老细胞炎症程序过程中的新途径和新参与者。这些知识为尝试寻找抑制该过程的新药物提供了更多机会。”

亚当斯表示，该团队将与桑福德·伯纳姆·普雷比斯康拉德·普雷比斯化学基因组学中心(普雷比斯中心)的团队合作，继续进行这项研究，以识别针对新定义的途径的小分子。普雷比斯中心是一家综合性的药物发现和化学生物学中心。

除了寻找新药外，现有药物也可能被重新利用。达斯古普塔表示，目前至少有四种药物正在接受癌症临床试验，它们可能能够有效阻止 HIRA 被运送到 PML 核体。研究发现，HIRA 的这种移动是衰老细胞分泌炎症分子所必需的，因此，能够阻止 HIRA 定位到 PML 核体的药物将成为未来健康衰老治疗研究的候选药物。

亚当斯指出：“我们的研究结果还将有助于加速 SenNet 联盟的工作，因为我们将继续绘制这些衰老细胞的位置和样子的详细地图。”

亚当斯是细胞衰老网络 (SenNet) 联盟内圣地亚哥组织映射中心的联合主任，该联盟是美国一个由美国实验室和研究机构组成的大型网络。

“我们希望与联盟中的合作伙伴一起，从分子水平上了解衰老细胞是什么样子的，”亚当斯说。“我们正在寻找这些细胞、不同细胞类型和不同组织中激活的基因表达程序和信号通路。在 Nirmalya 和团队的帮助下，我们现在发现了我们正在拼凑的更大谜团的另一部分。构建全面的衰老图谱将使我们能够更好地针对衰老细胞进行治疗，以促进健康衰老。”