人工智能设计蛋白质可根据需要变形实现可控功能

设计能够响应特定分子信号改变其结构并最终发挥功能的蛋白质，这种现象称为变构调节，一直是蛋白质工程的长期目标。

在《自然》杂志上发表的一篇题​​为“变构可切换蛋白质组装体的从头设计”的新论文中，华盛顿大学的研究人员在著名结构生物学家、华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所所长、生物化学教授DavidBaker博士的带领下，设计出了能够通过变构控制可靠、准确地在组装和拆卸之间转换的蛋白质。作者利用人工智能设计自然界中不存在的新蛋白质，设计了多种动态蛋白质排列，为可触发递送系统、生物传感、细胞反馈控制电路等应用提供了路线图。

贝克说：“通过设计可以根据指令组装和拆卸的蛋白质，我们为未来可能与大自然的复杂性相媲美的生物技术铺平了道路。”

从历史上看，变构调控蛋白质的工程改造依赖于结合自然界现有的蛋白质，这限制了可利用的蛋白质功能的广度。相比之下，从头设计的蛋白质扩展了自然进化中以前未探索过的属性库，从而为更可控地控制蛋白质功能打开了大门。

“(在从头设计中)，我们生成的蛋白质与任何天然蛋白质的序列相似性都很有限，”《自然》杂志论文的主要作者之一、贝克实验室的博士后学者ArvindPillai博士在接受GEN采访时表示。“它们不是现有蛋白质发生小突变的结果，也不是将两种天然蛋白质缝合在一起的结果。它们与过去35亿年进化的任何事物都无关。”

《自然》杂志上设计的特定从头蛋白质组装体包括由两个单体二聚化形成的环，组装后可触发光输出，用于生物传感应用;以及笼状结构，可进行受控拆卸，用于释放有效载荷进行药物输送。这些蛋白质动力学通过尺寸排阻色谱法、质谱法和电子显微镜进行了体外实验验证。

Pillai强调，环状结构还表现出额外的精确特性，例如协同性，这是自然系统(如血液蛋白、血红蛋白)所表现出的一种现象。在协同系统中，一种分子的结合会增强其他分子的结合，从而产生快速的开关式反应，这对于精确控制至关重要，例如在肺部捕获氧气并将氧气释放到组织中。

“从历史上看，我们在实验室中做了很多工作来控制结合某种物质的亲和力，例如将其结合得越来越紧密。但这并不是与生物系统相关的唯一方面，”Pillai告诉GEN。“有时你希望能够在非常窄的浓度范围内结合。”

这项工作为设计除蛋白质组装和拆卸之外的变构控制功能铺平了道路，例如调节酶活性以实现代谢功能，以及可以将能量转化为机械功的纳米机器，类似于负责细胞运动的蛋白质肌动蛋白和肌球蛋白。

“下一步是确定我们是否能够与小分子形成相互作用并准确催化反应，这对整个领域来说是一个更具挑战性的前沿，”Pillai说。

展望未来，研究团队寻求在更广泛的生物学背景下评估这些工程蛋白质的动力学。未来的工作包括将这些设计的功能安装在组织培养细胞的表面上，为治疗学(如过继细胞疗法)中的反馈控制提供有价值的工具。